PD 0332991 og Cetuximab hos patienter med uhelbredelig SCCHN

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af planocellulært karcinom i hoved og hals.
• Sygdom må anses for uhelbredelig. Uhelbredelig defineres som metastatisk sygdom eller et lokalt eller regionalt recidiv på et tidligere bestrålet sted, der ikke kan opopereres (eller patienten afslår resektion).
• Målbar sygdom defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥10 mm med CT-scanning, som ≥20 mm ved røntgenbillede af thorax eller ≥10 mm med skydelære ved klinisk undersøgelse. (Kun fase I: patienter uden målbar sygdom efter RECIST 1.1-kriterier, men med evaluerbar sygdom ved billeddiagnostik eller fysisk undersøgelse, vil også være berettiget.)
• Kun fase I: enhver (eller ingen) tidligere behandling for metastatisk sygdom er tilladt, inklusive cetuximab. Hvis en patient ikke tidligere har modtaget standardbehandling, skal han/hun være blevet tilbudt og nægtet forudgående standardbehandling.

• Kun fase II:

  • Arm 1: sygdomsprogression efter mindst én cyklus med forudgående behandling med cisplatin eller carboplatin for uhelbredelig sygdom. Forudgående behandling med cetuximab for uhelbredelig sygdom er ikke tilladt.
  • Arm 2 og 3: sygdomsprogression efter mindst én behandlingscyklus med cetuximab for uhelbredelig sygdom.
• Kun fase II: mindst én linje af tidligere behandling for uhelbredelig sygdom.

• Kun fase II:

  • Arme 1 og 2: sygdom skal fastslås at være HPV-relateret. HPV-relateret SCCHN er defineret som enten p16-negativ OPSCC eller ikke-OPSCC (strubehovedet, hypopharynx, mundhulen) eller p16-negativt ukendt primært SCC med en niveau 2 eller 3 halsknude. p16 vil blive vurderet af IHC; en prøve, der viser enhver farvning, vil blive betragtet som p16-positiv.
  • Arm 3: sygdom skal være HPV-relateret SCCHN (defineret som OPSCC eller ukendt primær med en halsmasse, der er enten p16-positiv eller HPV ISH- eller PCR-positiv).
• Der er gået mindst 14 dage siden afslutningen af ​​enhver tidligere behandling.
• Mindst 18 år.
• Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancer terapi eller kirurgiske procedurer til NCI CTCAE version 4.0 Grade ≤ 1 (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigators skøn)
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 2

• Tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500 mm3
  • Blodplader ≥ 100.000 mm3
  • Hæmoglobin > 9 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN undtagen i tilfælde af patienter med Gilberts sygdom
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN for patienter uden levermetastaser og ≤ 5,0 x IULN for patienter med levermetastaser
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x IULN for patienter uden knoglemetastaser og ≤ 5,0 x IULN for patienter med knoglemetastaser
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Baseline korrigeret QT-interval (QTc) < 480 ms.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Tilgængeligt arkivtumorvæv til de foreslåede korrelative undersøgelser.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).

Ekskluderingskriterier:

• Fase II, kun arm 1: forudgående behandling med cetuximab.
• Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancer terapi eller kirurgiske procedurer til NCI CTCAE version 4.0 Grade ≤ 1 (undtagen alopeci eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter investigators skøn)
• En anamnese med anden malignitet ≤ 1 år tidligere med undtagelse af basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden, som kun blev behandlet med lokal resektion, carcinom in situ i livmoderhalsen eller synkrone H&N-primære.
• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler.
• Patienten må ikke have en anamnese med eller klinisk tegn på metastaser i centralnervesystemet eller leptomeningeal carcinomatose, undtagen for personer, der har haft tidligere behandlede CNS-metastaser, er asymptomatiske og ikke har haft behov for steroider eller anti-anfaldsmedicin (med undtagelse af af Keppra) i 1 måned før første dosis af PD 0332991.
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som PD 0332991, cetuximab eller andre midler anvendt i undersøgelsen.

• Behandlet inden for de sidste 7 dage før dag 1 af protokolbehandling med:

  • Fødevarer eller lægemidler, der vides at være CYP3A4-hæmmere (f. grapefrugtjuice, verapamil, ketoconazol, miconazol, itraconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, nefazodon, diltiazem og delavirdin) eller inducere (dvs. dexamethason, glukokortikoider, progesteron, rifampin, phenobarbital, perikon).
  • Lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet.
  • Lægemidler, der er protonpumpehæmmere.
• Ukontrollerede elektrolytforstyrrelser, der kan forstærke virkningerne af et QTc-forlængende lægemiddel (f.eks. hypocalcæmi, hypokaliæmi, hypomagnesæmi)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektionssymptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsens start. Kvindelige patienter skal være kirurgisk sterile eller være postmenopausale, eller de skal acceptere at bruge effektiv prævention i løbet af forsøgsperioden og i mindst 90 dage efter endt behandling. Beslutningen om effektiv prævention vil være baseret på vurdering fra hovedefterforskeren eller en udpeget medarbejder.
• Fase I og arm 1 af fase II: Kendt HIV-positivitet og på antiretroviral kombinationsbehandling på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med PD 0332991. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.

Arm 2 og 3 i fase II: patienter med HIV-infektion og antiretroviral behandling er ikke udelukket, da der ikke udføres farmakokinetiske tests.