PD 0332991 e Cetuximab in pazienti affetti da SCCHN incurabile

Criterio di inclusione:

• Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma a cellule squamose della testa e del collo.
• La malattia deve essere considerata incurabile. Incurabile è definita una malattia metastatica o una recidiva locale o regionale in un sito precedentemente irradiato che non è resecabile (o il paziente rifiuta la resezione).
• Malattia misurabile definita come lesioni che possono essere misurate accuratamente in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 10 mm con la TC, come ≥ 20 mm mediante radiografia del torace o ≥ 10 mm con calibri mediante esame clinico. (Solo Fase I: saranno idonei anche i pazienti senza malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 ma con malattia valutabile mediante imaging o esame fisico.)
• Solo fase I: è consentita qualsiasi terapia precedente (o nessuna) per la malattia metastatica, incluso cetuximab. Se un paziente non ha ricevuto una terapia standard in precedenza, gli deve essere stata offerta e rifiutata una terapia standard precedente.

• Solo Fase II:

  • Braccio 1: progressione della malattia dopo almeno un ciclo di precedente trattamento con cisplatino o carboplatino per malattia incurabile. Non è consentito un precedente trattamento con cetuximab per malattie incurabili.
  • Bracci 2 e 3: progressione della malattia dopo almeno un ciclo di trattamento con cetuximab per malattia incurabile.
• Solo Fase II: almeno una linea di terapia precedente per malattia incurabile.

• Solo Fase II:

  • Bracci 1 e 2: la malattia deve essere determinata come non correlata all'HPV. Un SCCHN non correlato all'HPV è definito come OPSCC p16 negativo o non OPSCC (laringe, ipofaringe, cavità orale) o SCC primario sconosciuto p16 negativo che presenta un nodo del collo di livello 2 o 3. p16 sarà valutato da IHC; un campione che mostra qualsiasi colorazione sarà considerato p16-positivo.
  • Braccio 3: la malattia deve essere SCCHN correlata all'HPV (definita come OPSCC o primaria sconosciuta che si presenta con una massa del collo positiva per p16 o ISH per HPV o PCR positiva).
• Sono trascorsi almeno 14 giorni dalla fine di qualsiasi terapia precedente.
• Almeno 18 anni di età.
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie antitumorali o procedure chirurgiche secondo NCI CTCAE versione 4.0 Grado ≤ 1 (eccetto alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore)
• Stato di prestazione ECOG ≤ 2

• Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definita di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500 mm3
  • Piastrine ≥ 100.000 mm3
  • Emoglobina > 9 g/dl
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN tranne nel caso di pazienti con malattia di Gilbert
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN per pazienti senza metastasi epatiche e ≤ 5,0 x IULN per pazienti con metastasi epatiche
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x IULN per pazienti senza metastasi ossee e ≤ 5,0 x IULN per pazienti con metastasi ossee
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x IULN OPPURE clearance calcolata della creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 per pazienti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale
• Intervallo QT corretto al basale (QTc) < 480 ms.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo durante la partecipazione a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
• Tessuto tumorale d'archivio disponibile per gli studi correlati proposti.
• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello del rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Criteri di esclusione:

• Fase II, solo Braccio 1: precedente trattamento con cetuximab.
• Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie antitumorali o procedure chirurgiche secondo NCI CTCAE versione 4.0 Grado ≤ 1 (eccetto alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore)
• Una storia di altri tumori maligni ≤ 1 anno prima, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle che è stato trattato solo con resezione locale, carcinoma in situ della cervice o tumori primari H&N sincroni.
• Attualmente sto ricevendo altri agenti investigativi.
• Il paziente non deve avere un'anamnesi o un'evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale o carcinomatosi leptomeningea, ad eccezione dei soggetti che hanno avuto metastasi al sistema nervoso centrale precedentemente trattate, sono asintomatici e non hanno avuto bisogno di steroidi o farmaci antiepilettici (ad eccezione di Keppra) per 1 mese prima della prima dose di PD 0332991.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a PD 0332991, cetuximab o altri agenti utilizzati nello studio.

• Trattato negli ultimi 7 giorni prima del Giorno 1 della terapia del protocollo con:

  • Alimenti o farmaci noti per essere inibitori del CYP3A4 (ad es. succo di pompelmo, verapamil, ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, nefazodone, diltiazem e delavirdina) o induttori (ad es. desametasone, glucocorticoidi, progesterone, rifampicina, fenobarbital, erba di San Giovanni).
  • Farmaci noti per prolungare l'intervallo QT.
  • Farmaci che sono inibitori della pompa protonica.
• Disturbi elettrolitici incontrollati che possono aggravare gli effetti di un farmaco che prolunga l'intervallo QTc (ad es. ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia)
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• In gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 28 giorni dall'ingresso nello studio. Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o in postmenopausa oppure devono accettare di utilizzare un contraccettivo efficace durante il periodo dello studio e per almeno 90 giorni dopo il completamento del trattamento. La decisione sull'efficacia della contraccezione si baserà sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato.
• Fase I e braccio 1 della Fase II: positiva all'HIV e in terapia antiretrovirale di combinazione a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con PD 0332991. Inoltre, questi pazienti corrono un rischio maggiore di infezioni letali se trattati con terapia di soppressione del midollo. Verranno condotti studi appropriati in pazienti che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.

Bracci 2 e 3 della Fase II: i pazienti con infezione da HIV e terapia antiretrovirale non sono esclusi, in quanto non sono in corso test di farmacocinetica.