Карфилзомиб с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомой

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная В-клеточная неходжкинская лимфома (мантийно-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома, малая лимфоцитарная лимфома/хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфома маргинальной зоны, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома и лимфоплазмоцитарная лимфома)
• Должен быть рецидив или рефрактерное заболевание после 2 или более предшествующих линий терапии; Допускается 1 линия терапии, если она включала трансплантацию аутологичных стволовых клеток и прошло не менее 12 недель с 0-го дня. Линия терапии определяется как курс терапии, который не прерывается прогрессирующим заболеванием.
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание диаметром не менее 1,5 см.
• Возраст ≥ 18 лет
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Женщины детородного возраста (FCBP) должны согласиться на постоянное тестирование на беременность и использовать противозачаточные средства. Определение FCBP: Женщина детородного возраста – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на применение контрацепции в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы карфилзомиба и должны дать согласие не сдавать сперму в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы карфилзомиба.

Адекватная функция костного мозга:

• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 × 10^9/л
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл (80 г/л) в течение 14 дней до цикла 1, день 1 (субъекты могут получать переливание эритроцитарной массы (эритроцитов) в соответствии с институциональными рекомендациями)
• Количество тромбоцитов ≥ 75 × 10^9/л или ≥ 50× 10^9/л при поражении костного мозга лимфомой, независимо от переливания тромбоцитов

Адекватная функция печени:

• Сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 раза выше верхней границы нормы
• Прямой билирубин в сыворотке ≤ 2 мг/дл (за исключением случаев болезни Жильбера в анамнезе)

Адекватная функция почек:

• Клиренс креатинина (КК) ≥ 30 мл/мин, либо измеренный, либо рассчитанный по стандартной формуле (например, Кокрофта и Голта)
• Мочевая кислота Если повышена, корректируется до лабораторных значений перед введением дозы

Критерий исключения:

• Прогрессирование заболевания на бендамустине в течение 6 месяцев 1-го цикла, 1-й день
• Предварительное лечение карфилзомибом по поводу лимфомы
• Пациент получал другие исследуемые препараты в течение 21 дня до цикла 1, день 1. Допускаются исключения, если период полураспада экспериментального препарата превышает четыре).
• Предшествующая лучевая терапия или химиотерапия в течение 2 недель до цикла 1, день 1, терапия моноклональными антителами в течение 4 недель
• Предшествующая аллогенная трансплантация
• Активное, неконтролируемое поражение центральной нервной системы (ЦНС) лимфомой
• Беременные или кормящие самки
• Обширная операция в течение 14 дней до цикла 1, день 1
• Острая активная инфекция, требующая лечения (системные антибиотики, противовирусные или противогрибковые препараты) в течение 14 дней до цикла 1, день 1
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека
• Активная инфекция гепатита С (HCV), определяемая как наличие антител к HCV.
• Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до 1-го цикла, 1-й день, Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), сердечная недостаточность класса III или IV, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40%, неконтролируемая стенокардия, тяжелая ишемическая болезнь сердца в анамнезе, torsades de pointes в анамнезе, симптоматическая легочная гипертензия в анамнезе, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии, синдром слабости синусового узла, удлинение интервала QTc > 450 мс или электрокардиографические признаки острой ишемии или нарушения проводящей системы 3-й степени, если у субъекта нет кардиостимулятора.
• Неконтролируемая гипертония или неконтролируемый диабет в течение 14 дней до цикла 1, день 1
• Негематологические злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением: а) адекватно пролеченного базально-клеточного рака, плоскоклеточного рака кожи или рака щитовидной железы; б) карцинома in situ шейки матки или молочной железы; в) рак предстательной железы 6 баллов по шкале Глисона или менее со стабильным уровнем простатспецифического антигена; или d) рак, который считается вылеченным с помощью хирургической резекции или который вряд ли повлияет на выживаемость в течение периода исследования, например, локализованная переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря или доброкачественные опухоли надпочечников или поджелудочной железы
• Значительная невропатия (степень 3-4 или степень 2 с болью) в течение 14 дней до цикла 1, день 1
• Известный анамнез аллергии на Captisol® (производное циклодекстрина, используемое для растворения карфилзомиба)
• Противопоказания к любому из необходимых сопутствующих препаратов или поддерживающей терапии, включая гиперчувствительность ко всем вариантам антикоагулянтов и антитромбоцитов, противовирусным препаратам или непереносимость гидратации из-за ранее существовавших легочных или сердечных нарушений.
• Субъекты с плевральным выпотом, требующим торакоцентеза, или асцитом, требующим парацентеза, в течение 14 дней до цикла 1, день 1
• Любое другое клинически значимое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать соблюдению протокола или способности субъекта дать информированное согласие.