Фармакокинетика алисертиба у взрослых с запущенными солидными опухолями или рецидивирующей/рефрактерной лимфомой с различной степенью нарушения функции печени

Критерии включения:

1. Участники мужского или женского пола от 18 лет и старше.
2. Гистологически или цитологически подтвержденные метастатические и/или прогрессирующие солидные опухоли или лимфомы, для которых стандартное лечебное или продлевающее жизнь лечение не существует или более неэффективно или непереносимо.
3. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.

4. Участники женского пола, которые:

   • Имеют постменопаузальный период как минимум за 1 год до скринингового визита, ИЛИ
   • Хирургически стерильны, ИЛИ
   • Если они имеют детородный потенциал, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата или соглашаются практиковать истинное воздержание, когда это необходимо. в соответствии с предпочтительным и обычным образом жизни участницы (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции).

5. Участники мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. после вазэктомии), которые:

   • Согласитесь практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, или
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции).
6. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано участником в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
7. Подходящий венозный доступ для исследования необходимого забора крови, включая фармакокинетику.
8. Возможность глотать таблетки.
9. Участники с обструкцией желчевыводящих путей, по поводу которой был установлен стент, имеют право на участие при условии, что стент был установлен более 14 дней до первой дозы алисертиба и стабилизации функции печени.
10. Восстановление после обратимых эффектов предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. токсичность ≤ 1 степени или исходный уровень).

11. Клинические лабораторные значения, как указано ниже:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл и количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл.

      • Участники с нормальной функцией печени: общий билирубин и аланинаминотрансфераза (АЛТ) должны быть ≤ верхней границы нормального диапазона (ВГН).
      • Участники с умеренной печеночной недостаточностью: общий билирубин должен быть > 1,5–3 х ВГН при любом уровне АЛТ.
      • Участники с тяжелой печеночной недостаточностью: общий билирубин должен быть > 3 x ULN при любом уровне АЛТ.
      • Измеренный клиренс креатинина или расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин. Примечание. Если используется рассчитанный клиренс креатинина, его следует рассчитывать по формуле Кокрофта-Голта.
      • Гемоглобин должен быть ≥ 8 г/дл.

Критерий исключения:

1. Участники из Северной/Восточной Азии (например, японцы, китайцы, корейцы) будут исключены.
2. Рецидивирующая тошнота и/или рвота в течение 14 дней до приема первой дозы алисертиба, или известные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять или изменить пероральную абсорбцию или переносимость алисертиба. Примеры включают, помимо прочего, обструкцию кишечника, связанную с заболеванием, недостаточность поджелудочной железы, использование ферментов поджелудочной железы, состояние желудка (например, тяжелый рефлюкс или активная пептическая язва), требующее постоянного и непрерывного приема ингибиторов протонной помпы, частичную гастрэктомию. , хирургия тонкой кишки в анамнезе и глютеновая болезнь.
3. Участники, нуждающиеся в лечении клинически значимыми индукторами ферментов, такими как индуцирующие ферменты противоэпилептические препараты фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин, примидон, рифампин, рифабутин, рифапентин или зверобой в течение 14 дней до первой дозы алисертиба или необходимость использования этих препаратов во время исследования.

4. Медицинское состояние, требующее использования ферментов поджелудочной железы; ежедневное, постоянное или регулярное использование ингибиторов протонной помпы (ИПП); или антагонисты рецептора гистамина 2 (H2). Участники, которые периодически используют эти лекарства, должны соответствовать следующим критериям:

   • Не использовать ИПП в течение 5 дней до первой дозы алисертиба.
   • Запрещено использование антагонистов Н2 или ферментов поджелудочной железы в течение 24 часов до первой дозы алисертиба.
5. Неадекватная функция костного мозга или других органов (за исключением печеночной недостаточности по критериям приемлемости).
6. Участники женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью, или у которых положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в день 1 до первой дозы алисертиба.
7. Любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
8. Лечение любой противоопухолевой терапией или любыми исследуемыми продуктами в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
9. Воздействие нитрозомочевины или митомицина С в течение 42 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. Лучевая терапия в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
11. Предшествующее лечение лучевой терапией с вовлечением ≥ 25% гемопоэтически активного костного мозга в течение 42 дней до первой дозы исследуемого препарата.
12. Серьезная операция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
13. Серьезная инфекция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Участник должен вылечиться от инфекции до первой дозы.
14. Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком.

15. Симптоматическое метастазирование в головной мозг. Участники с метастазами в головной мозг:

    • Должен иметь стабильный неврологический статус после местной терапии (хирургической или лучевой) в течение не менее 2 недель после завершения радикальной терапии И
    • Должна отсутствовать неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических или других нежелательных явлений (НЯ).
16. Клинически значимая коагулопатия или нарушение свертываемости крови.
17. Тяжелое заболевание центральной нервной системы, легких или почек, не связанное с раком участника.
18. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

19. Инфекция гепатита С в анамнезе или подозрение на активную инфекцию гепатита С в настоящее время, или известная или подозреваемая инфекция гепатита В в анамнезе. Участники с известной или подозреваемой инфекцией гепатита В должны были пройти скрининг и быть исключены при соблюдении любого из следующих условий:

    • Получил трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аллогенную или аутологичную) или
    • Получали любую схему лечения, содержащую ритуксимаб, за последние 12 месяцев до включения в исследование, или
    • Положительный результат теста на наличие по крайней мере 1 из следующих 3 маркеров в крови (оценивается при скрининге): поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела против корового антигена гепатита В (анти-HBc) или дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита В (HBV). ДНК).

20. Любое из следующих сердечно-сосудистых заболеваний:

    • Доказательства текущих неконтролируемых сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечные аритмии, застойную сердечную недостаточность, стенокардию или электрокардиографические доказательства острой ишемии или активных нарушений проводящей системы.
    • Скорректированный интервал QT (QTc) > 500 миллисекунд на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях во время скрининга.
21. История синдрома неконтролируемого апноэ сна или другого состояния, которое может привести к чрезмерной дневной сонливости, например тяжелой хронической обструктивной болезни легких.
22. Использование умеренных или сильных ингибиторов цитохрома P450 (CYP) 3A или индукторов CYP3A в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.