Farmacocinetica di alisertib negli adulti con tumori solidi avanzati o linfoma recidivato/refrattario con vari gradi di funzionalità epatica

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
2. Tumori solidi o linfomi metastatici e/o avanzati confermati istologicamente o citologicamente per i quali non esiste un trattamento curativo standard o che prolunga la vita o non è più efficace o tollerabile.
3. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2.

4. Partecipanti donne che:

   • Sono in post-menopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
   • Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
   • Se sono in età fertile, accettano di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accettano di praticare la vera astinenza, quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante (l'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermica, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili).

5. Partecipanti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato postvasectomia), che:

   • Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, oppure
   • Accettare di praticare la vera astinenza, quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante (l'astinenza periodica [es. calendario, ovulazione, sintotermica, metodi postovulatori per la partner femminile] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili).
6. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle cure mediche standard, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal partecipante in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.
7. Accesso venoso idoneo per il prelievo di sangue richiesto dallo studio, compresa la farmacocinetica.
8. Capacità di deglutire compresse.
9. I partecipanti con ostruzione biliare per i quali è stato posizionato uno stent sono idonei a condizione che lo stent sia stato inserito per più di 14 giorni prima che la prima dose di alisertib e la funzionalità epatica si siano stabilizzate.
10. Recupero dagli effetti reversibili della precedente terapia antineoplastica (ossia, tossicità di grado ≤ 1 o basale).

11. Valori clinici di laboratorio come specificato di seguito:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μL e conta piastrinica ≥ 75.000/μL.

      • Partecipanti con funzionalità epatica normale: la bilirubina totale e l'alanina aminotransferasi (ALT) devono essere ≤ limite superiore dell'intervallo normale (ULN).
      • Partecipanti con compromissione epatica moderata: la bilirubina totale deve essere da > 1,5 a 3 x ULN con qualsiasi livello di ALT.
      • - Partecipanti con grave compromissione epatica: la bilirubina totale deve essere> 3 x ULN con qualsiasi livello di ALT.
      • Clearance della creatinina misurata o clearance della creatinina calcolata > 30 ml/minuto. Nota: se viene utilizzata una clearance della creatinina calcolata, deve essere calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault.
      • L'emoglobina deve essere ≥ 8 g/dL.

Criteri di esclusione:

1. Saranno esclusi i partecipanti di etnia del nord/est asiatico (ad es. giapponesi, cinesi, coreani).
2. Nausea e/o vomito ricorrenti nei 14 giorni precedenti la prima dose di alisertib o anomalie gastrointestinali (GI) note o procedure gastrointestinali che potrebbero interferire con o modificare l'assorbimento orale o la tolleranza di alisertib. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, ostruzione intestinale correlata alla malattia, insufficienza pancreatica, uso di enzimi pancreatici, una condizione gastrica (come reflusso grave o ulcera peptica attiva) che richiede l'uso cronico e ininterrotto di inibitori della pompa protonica, gastrectomia parziale , anamnesi di chirurgia dell'intestino tenue e malattia celiaca.
3. - Partecipanti che richiedono un trattamento con induttori enzimatici clinicamente significativi, come i farmaci antiepilettici induttori enzimatici fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, oxcarbazepina, primidone, rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni entro 14 giorni prima della prima dose di alisertib o richiedendo l'uso di questi farmaci durante lo studio.

4. Una condizione medica che richiede l'uso di enzimi pancreatici; uso quotidiano, cronico o regolare di inibitori della pompa protonica (PPI); o antagonisti del recettore dell'istamina 2 (H2). I partecipanti che usano in modo intermittente questi farmaci devono soddisfare i seguenti criteri:

   • Nessun uso di PPI nei 5 giorni precedenti la prima dose di alisertib.
   • Nessun uso di antagonisti H2 o enzimi pancreatici nelle 24 ore precedenti la prima dose di alisertib.
5. Midollo osseo inadeguato o funzione di altri organi (esclusa compromissione epatica per criteri di ammissibilità).
6. Partecipanti di sesso femminile che allattano e allattano o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o un test di gravidanza sulle urine positivo il giorno 1 prima della prima dose di alisertib.
7. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
8. Trattamento con qualsiasi terapia antitumorale o qualsiasi prodotto sperimentale entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
9. Esposizione a nitrosouree o mitomicina C entro 42 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
10. Radioterapia entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
11. - Precedente trattamento con radioterapia che coinvolge ≥ 25% del midollo osseo ematopoieticamente attivo entro 42 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
12. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
13. Infezione grave entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Il partecipante deve essersi ripreso dall'infezione prima della prima dose.
14. Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro.

15. Metastasi cerebrali sintomatiche. Partecipanti con metastasi cerebrali:

    • Deve avere uno stato neurologico stabile dopo la terapia locale (chirurgia o radioterapia) per almeno 2 settimane dopo il completamento della terapia definitiva E
    • Deve essere privo di disfunzione neurologica che potrebbe confondere la valutazione di eventi avversi neurologici o di altro tipo (AE).
16. Coagulopatia clinicamente significativa o disturbo della coagulazione.
17. - Grave malattia del sistema nervoso centrale, polmonare o renale non correlata al cancro del partecipante.
18. Virus dell'immunodeficienza umana noto (HIV) positivo.

19. Storia nota di infezione da epatite C o sospetta infezione da epatite C attualmente attiva, o storia nota o sospetta di infezione da epatite B. I partecipanti con anamnesi nota o sospetta di infezione da epatite B dovevano essere sottoposti a screening ed esclusi quando si verificava una delle seguenti condizioni:

    • Ricevuto trapianto di cellule staminali emopoietiche (allogenico o autologo), o
    • Ha ricevuto qualsiasi regime di trattamento contenente rituximab negli ultimi 12 mesi prima di entrare nello studio, o
    • Test positivo per la presenza di almeno 1 dei seguenti 3 marcatori nel sangue (valutati allo Screening): antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpi contro l'antigene centrale dell'epatite B (anti-HBc) o acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV DNA).

20. Una delle seguenti condizioni cardiovascolari:

    • Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, comprese aritmie cardiache, insufficienza cardiaca congestizia, angina o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva.
    • Intervallo QT corretto (QTc) > 500 millisecondi in un elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni durante lo screening.
21. Storia di sindrome da apnea notturna incontrollata o altra condizione che potrebbe causare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva.
22. Uso di inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A moderati o forti o induttori del CYP3A entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.