Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Лечение ботулиническим токсином межбровных морщин: исследование эффективности и безопасности I (BLESS I)

11 марта 2025 г. обновлено: Croma-Pharma GmbH

Рандомизированное двойное слепое исследование фазы 3 для оценки эффективности и безопасности BoNT/A-DP при лечении межбровных морщин в сравнении с плацебо, за которым последовало открытое расширенное исследование.

Целью данного исследования является оценка эффективности и безопасности BoNT/A-DP при лечении межбровных морщин по сравнению с плацебо, включая эффективность после повторного лечения и долгосрочную безопасность.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это многоцентровое исследование фазы 3 состоит из двух частей. Первой частью исследования является рандомизированная, двойная слепая плацебо-контролируемая фаза, целью которой является демонстрация эффективности и безопасности BONT/A-DP по сравнению с плацебо. Вторая часть - это фаза расширения с открытой меткой для оценки эффективности после повторного обработки и долгосрочной безопасности. Субъекты могут получить максимум четыре цикла лечения в течение всего исследования, одно из первого цикла по сравнению с плацебо и до трех последующих методов лечения в исследовании расширения открытой метки.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

784

Фаза

  • Фаза 3

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Германия
      • Berlin, Германия, 10707
        • RZANY & HUND, Privatpraxis
      • Hamburg, Германия
        • S-thetic Clinic Hamburg
      • Muenster, Германия
        • Praxis Klinik Dr. Med. Anita Ruetter
    • Bavaria
      • Starnberg, Bavaria, Германия, 82319
        • Praxisklinik Fur Dermatologie, Hautzentrum am Starnberger See
    • Hessen
      • Darmstadt, Hessen, Германия, 64283
        • Rosenpark Research
  • Польша
      • Warsaw, Польша
        • Carpe Diem, Centre for Aesthetic Medicine
      • Warsaw, Польша
        • Clinical Research Group Sp. z o.o.
      • Warsaw, Польша
        • Estederm Dr Marcin Ambroziak
      • Warsaw, Польша
        • High-Med. Przychodnia Specjalistyczna
  • Соединенные Штаты
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Соединенные Штаты, 35205
        • Total Skin and Beauty Dermatology Center, PC
    • California
      • Encino, California, Соединенные Штаты, 91436
        • Clinical Testing of Beverly Hills
      • San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94115
        • Maas Clinic
    • Colorado
      • Greenwood Village, Colorado, Соединенные Штаты, 80111
        • About Skin
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611
        • DeNova Research
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Соединенные Штаты, 68144
        • Skin Specialists
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Соединенные Штаты, 27517
        • Aesthetic Solutions
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
        • Society Hill Dermatology
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37215
        • Tennessee Clinical Research Center

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 75 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Да

Описание

Критерии включения:

  • Возраст ≥ 18 лет и старше на момент скрининга

  • Морщины в области межбровья от умеренной до выраженной при максимальном нахмуривании (оценка тяжести 2 или 3 по шкале FWS), как определено в клинической оценке как исследователем, так и субъектом (где: 0 = «нет», 1 = «легкая», 2). = «умеренная», 3 = «тяжелая»).

    • 18 лет

Критерий исключения:

  • Любое заболевание, которое может подвергать субъекта повышенному риску из-за воздействия ботулинического токсина, включая диагностированную миастению, синдром Итона Ламберта, боковой амиотрофический склероз, глубокую атрофию или слабость мышц-мишеней или любое другое состояние (по усмотрению исследователя). которые могут нарушать нервно-мышечную функцию или противопоказывать терапию ботулотоксином.
  • Предшествующее лечение ботулотоксином любого серотипа по любому показанию в течение 12 месяцев до скрининга или любое запланированное лечение ботулотоксином любого серотипа по любой причине во время исследования (кроме исследуемого лечения).
  • Активное кожное заболевание/инфекция или раздражение в области обработки
  • Беременность, кормление грудью или планирование беременности во время исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Двойной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Ботулинический токсин А
Ботулинический токсин А (Clostridium botulinum токсин типа А) будет вводиться двойным слепым методом в цикле 1. 20 ЕД будут введены (разделенные на пять внутримышечных инъекций по 0,1 мл) в межбровную область.
Лекарство: Ботулинический токсин А
Инъекция, 20 единиц, разделенных на пять 0,1 мл внутримышечно. инъекции в межбровную область.
Другие имена:
  • БоНТ/А-ДП
Лекарство: Ботулинический токсин А
Инъекция, 20 единиц, разделенных на пять 0,1 мл внутримышечно. инъекции в межбровную область до 3 циклов лечения
Другие имена:
  • БоНТ/А-ДП
Плацебо Компаратор: Плацебо
Плацебо будет вводиться двойным слепым методом в цикле 1. разделить на пять 0,1 мл внутримышечно инъекции в межбровную область.
Лекарство: Плацебо
Инъекция, 0,9% хлорид натрия, разделенная на пять 0,1 мл. инъекции в глабеллярную зону
Другие имена:
  • хлорид натрия 0,9%
Экспериментальный: Ботулинический токсин A Open Label Extension Arm

Группа расширения Open Label, в которой все субъекты из группы 1 и 2 могут пройти экспериментальное лечение в течение 3 циклов лечения.

20 ЕД будут введены (разделенные на пять внутримышечных инъекций по 0,1 мл) в межбровную область.
Лекарство: Ботулинический токсин А
Инъекция, 20 единиц, разделенных на пять 0,1 мл внутримышечно. инъекции в межбровную область.
Другие имена:
  • БоНТ/А-ДП
Лекарство: Ботулинический токсин А
Инъекция, 20 единиц, разделенных на пять 0,1 мл внутримышечно. инъекции в межбровную область до 3 циклов лечения
Другие имена:
  • БоНТ/А-ДП

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Шкала морщин (FWS) составляет 0 или 1 и улучшение ≥ 2 баллов в оценке FWS (при максимальном хмуроде) на 4-й неделе посещение по сравнению с исходным уровнем, на основе как с исследователями, так и на оценках субъектов.
Временное ограничение: Неделя 4
Основной конечной точкой является процент субъектов среди групп BONT/A-DP и плацебо с баллом морщин (FWS) 0 или 1 и улучшением ≥ 2 очков в оценке FWS (при максимальном хмуроде) на 4-й неделе визит (из первого цикла лечения) относительно базового уровня (респонденты), основанные как на инвестиционных, так и в подчиненных оценках. Таким образом, первичной конечной точкой является составная конечная точка, включающая исследователь и оценку эффективности лечения. Оценки FWS представляют собой четырехточечную оценку: 0 = нет морщин на лице; 1 = мягкие морщины на лице; 2 = умеренные морщины на лице; и 3 = тяжелые морщины на лице.
Неделя 4

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Процент респондентов на максимальном хмурый взгляд на 12 неделе
Временное ограничение: Неделя 12
Процент субъектов среди групп BONT/A-DP и плацебо со шкалой морщин (FWS) 0 или 1 и улучшение ≥ 2 баллов в оценке FWS (по максимальному хромоту) при посещении 12-й недели (первого цикла лечения) относительно исходного уровня (ответчиков), основанных как на оценке исследователей, так и на оценках субъектов. Оценки FWS представляют собой четырехточечную оценку: 0 = нет морщин на лице; 1 = мягкие морщины на лице; 2 = умеренные морщины на лице; и 3 = тяжелые морщины на лице.
Неделя 12
Время появления эффекта в группах BONT/A-DP и плацебо в первом цикле лечения
Временное ограничение: От лечения в день 0 до 4 -й недели в цикле лечения 1
Время появления эффекта в группах BONT/A-DP и плацебо в первом цикле лечения, как измеряется на 1, 2 и 4, основанных отдельно на оценке субъекта и исследователей. Начало эффекта, определяемое как минимум 1 -балльное улучшение в шкале морщин (FWS) из базового уровня (при максимальном хмуроде). Оценки FWS представляют собой четырехточечную оценку: 0 = нет морщин на лице; 1 = мягкие морщины на лице; 2 = умеренные морщины на лице; и 3 = тяжелые морщины на лице.
От лечения в день 0 до 4 -й недели в цикле лечения 1
Количество участников с нормальной и аномальной электрокардиограммой
Временное ограничение: Последний визит цикла лечения 1 (процедуры цикла), проведенный при подтверждении права на отступление, которое было оценено, начиная с 12 недель после лечения с 4-недельными оценками до максимум через 48 недель после лечения.
Оценки безопасности путем оценки электрокардиограммы в соответствии с графиком исследования
Последний визит цикла лечения 1 (процедуры цикла), проведенный при подтверждении права на отступление, которое было оценено, начиная с 12 недель после лечения с 4-недельными оценками до максимум через 48 недель после лечения.
Процент респондеров на 16 неделе
Временное ограничение: Неделя 16
Процент субъектов среди групп BONT/A-DP и плацебо со шкалой морщин (FWS) 0 или 1 и улучшение ≥ 2 баллов в оценке FWS (по максимальному хромоту) в посещении 16-й недели (первого цикла лечения) относительно исходного уровня (ответчики), основанные как на оценке исследователей, так и на оценках субъектов. Оценки FWS представляют собой четырехточечную оценку: 0 = нет морщин на лице; 1 = мягкие морщины на лице; 2 = умеренные морщины на лице; и 3 = тяжелые морщины на лице.
Неделя 16
Процент субъектов с снижением показателя шкалы морщин (FWS) на ≥ 1 пункта (FWS) на 4-й неделе, основанной отдельно на следователях и в оценках субъектов.
Временное ограничение: Неделя 4
Процент субъектов с снижением ≥ 1-балльной шкалы морщин (FWS) в состоянии покоя на 4-й неделе в первой цикле лечения, основанную отдельно на оценках исследователей и в субъектах, применимы только для субъектов, у которых есть оценка FWS в RET ≥ 1 на исходном уровне). Оценки FWS представляют собой четырехточечную оценку: 0 = нет морщин на лице; 1 = мягкие морщины на лице; 2 = умеренные морщины на лице; и 3 = тяжелые морщины на лице.
Неделя 4
Процент респондеров на 20 или позже неделю (после первого лечения).
Временное ограничение: Неделя 20, 24, 28, 32 цикла лечения 1
Оценка шкалы морщин (FWS) составляет 0 или 1 и улучшение ≥2 баллов в оценке FWS (при максимальном хмуроде) на 20-й неделе (или позже) относительно базовой линии, основанной как на процентах оценочных значений в области FWS), основанных как на уровне FWS-Scale (FWS), с оценкой FWS). максимальный хмурый взгляд) на 20-й неделе посещение или более позднее в первом цикле лечения) относительно базового уровня (респонденты), основанный как на следователях, так и на субъектах в крилических оценках. Оценки FWS представляют собой четырехточечную оценку: 0 = нет морщин на лице; 1 = мягкие морщины на лице; 2 = умеренные морщины на лице; и 3 = тяжелые морщины на лице.
Неделя 20, 24, 28, 32 цикла лечения 1
Степень изменений в психологическом воздействии
Временное ограничение: Неделя 4

Степень изменений в психологическом воздействии на 4-й неделе после первого лечения, относительно базового уровня, оцениваемой с помощью модифицированного Skindex-16 (шкала качества жизни глабеллярной линии, [GL-QOL]): каждый из 7 пунктов, оцениваемых по 5-балльной шкале: 0/никогда, 1/редко, 2/иногда 3/часто, 4/всегда беспокоялись, чем с 0 до 100 стандартизированной оценки; Эмоциональная область - это среднее из 4 предметов; Домен социального функционирования - это среднее из 3 элементов; Общий балл - это среднее из всех 7 пунктов. Все зарегистрированные оценки в диапазоне от 0 (лучший результат) до 100 (худший результат).

Проверенная оценка Face-Q линий между бровями Шкала: каждый из 7 пунктов, оцененных по 4-балльной шкале: 1/вообще не, 2/немного, 3/умеренно, 4/Exurnal. Сообщаемый балл - это сумма 7 пунктов, стандартизированная по шкале от 0 (худший результат) до 100 (лучший результат).

Оценка возраста визуальная аналоговая шкала [VAS]: восприятие возраста по сравнению с фактическим возрастом, в годах от -15 лет (лучший результат) до +15 лет (худший результат).
Неделя 4
Уровень респондента на 1, 2 и 8
Временное ограничение: Неделя 1, неделя 2 и неделя 8
Процент респондеров среди групп BONT/A-DP и плацебо с баллом лицевой шкалы (FWS) при максимальном хмурый вид 0 или 1 и улучшение ≥ 2 балла по оценке FWS (на максимальном хмуроде) во время первого визита цикла лечения относительно исходного уровня, основываясь как на 2 и 8, так и на субъектах. Оценки FWS представляют собой четырехточечную оценку: 0 = нет морщин на лице; 1 = мягкие морщины на лице; 2 = умеренные морщины на лице; и 3 = тяжелые морщины на лице.
Неделя 1, неделя 2 и неделя 8
Процент субъектов с снижением 2-балльной шкалы морщин (FWS) (при максимальном хмуроде)
Временное ограничение: Неделя 2, 4, 12, 16 и 20
Процент субъектов с ≥ 2-х пунктом снижения шкалы морщин (FWS) (при максимальном хмуроде) в группах BONT/A-DP и плацебо во время первого визита цикла лечения относительно исходного уровня, основанной на оценке независимого рейтера (в исходном уровне и посещениях 2, 4, 12 и 20 недель после лечения, в рамках первого цикла лечения). Оценки FWS представляют собой четырехточечную оценку: 0 = нет морщин на лице; 1 = мягкие морщины на лице; 2 = умеренные морщины на лице; и 3 = тяжелые морщины на лице.
Неделя 2, 4, 12, 16 и 20
Удовлетворенность лечением, во время каждого цикла лечения, как оценивается по подтвержденной удовлетворенности Face-Q в результате шкалы результатов.
Временное ограничение: Неделя 4 циклов лечения 1, 2, 3 и 4
Степень предметного восприятия влияния и удовлетворения лечения в группах BONT/A-DP и плацебо на 4-й неделе каждого цикла лечения, как оценивается по подтвержденной удовлетворенности Face-Q с помощью шкалы результатов. Удовлетворенность Face-Q шкалой результатов представляет собой меру результата, сообщаемое пациентом, предназначенную для оценки удовлетворенности пациента результатами эстетической процедуры лица. Эта шкала включает в себя шесть пунктов, каждый из которых имеет четыре варианта ответа: «Определенно согласен», «несколько согласен», «несколько не согласен» и «определенно не согласен».
Неделя 4 циклов лечения 1, 2, 3 и 4
Процент субъектов с снижением оценки шкалы морщин (FWS) ≥ 1 пункта (FWS) в состоянии покоя на основе оценки независимого оценки фотографий.
Временное ограничение: Неделя 2, 4, 12, 16, 20, 24 и 28 цикла лечения 1
Процент субъектов с снижением ≥ 1-балльной шкалы морщин (FWS) в состоянии покоя в группах BONT/A-DP и плацебо относительно базового уровня, во время первого цикла лечения, на основе оценки независимого оценки фотографий. Оценки FWS представляют собой четырехточечную оценку: 0 = нет морщин на лице; 1 = мягкие морщины на лице; 2 = умеренные морщины на лице; и 3 = тяжелые морщины на лице.
Неделя 2, 4, 12, 16, 20, 24 и 28 цикла лечения 1
Шкала морщин (FWS) составляет 0 или 1 и улучшение ≥ 2 баллов в оценке FWS (при максимальном хмуроде) через 4 недели после повторной обработки относительно рейтинга при предыдущем посещении в конце цикла.
Временное ограничение: Неделя 4 циклов лечения 2, 3 и 4
Процент субъектов со шкалой морщин (FWS) составляет 0 или 1 и улучшение ≥ 2 баллов в оценке FWS (при максимальном хмуроде) через 4 недели после повторного лечения относительно рейтинга в предыдущем визите в конце цикла, основанном как на оценке исследователя, так и в субъекте (композитный конечный точке). Оценки FWS представляют собой четырехточечную оценку: 0 = нет морщин на лице; 1 = мягкие морщины на лице; 2 = умеренные морщины на лице; и 3 = тяжелые морщины на лице.
Неделя 4 циклов лечения 2, 3 и 4
Количество участников с нежелательными явлениями с лечением (TEAE), серьезными событиями AES (SAE) и неблагоприятными событиями (ESESE), представляющими особый интерес (Eesse)
Временное ограничение: Благодаря завершению исследования (60 недель)
Частота, тяжесть и причинно -следственная связь нежелательных явлений (AES), серьезные побочные эффекты (SAE) и неблагоприятные события, представляющие особый интерес (Eesse) в течение всего периода исследования.
Благодаря завершению исследования (60 недель)
Количество участников с нейтрализующими антителами против наркотиков
Временное ограничение: Благодаря завершению исследования (60 недель)
Количество участников с нейтрализующими антителами против лекарственных антител, предварительная доза до каждого лечения оценки, через 4 недели после каждого лечения и при последнем посещении исследования
Благодаря завершению исследования (60 недель)
Изменение базовой линии аланиновой аминотрансферазы, щелочной фосфатазы, аспартат -аминотрансферазы, гамма -глутамилтрансфераза
Временное ограничение: Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Оценки безопасности путем оценки изменения исходного уровня аланиновой аминотрансферазы, щелочной фосфатазы, аспартат -аминотрансферазы, гамма -глутамилтрансферазы в соответствии с графиком исследования
Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Изменения от базовой линии билирубина и креатинина
Временное ограничение: Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Оценки безопасности путем оценки изменений от базовой линии билирубина и креатинина в соответствии с графиком исследования
Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Изменение базового уровня азота мочевины в крови, холестерина, глюкозы, калия, натрия
Временное ограничение: Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Оценка безопасности путем оценки изменения исходного уровня азота мочевины в крови, холестерина, глюкозы, калия, натрия в соответствии с графиком исследования
Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Изменение базофилов, эозинофилов, лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, тромбоцитов
Временное ограничение: Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Оценки безопасности путем оценки изменений на основе базофилов, эозинофилов, лейкоцитов, лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, тромбоцитов в соответствии с графиком исследования
Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Изменение базофилов/лейкоцитов, эозинофилов/лейкоцитов, лимфоцитов/лейкоцитов, моноцитов/лейкоцитов, нейтрофилов/лейкоцитов
Временное ограничение: Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Оценка безопасности путем оценки изменений от исходного уровня базофилов/лейкоцитов, эозинофилов/лейкоцитов, лимфоцитов/лейкоцитов, моноцитов/лейкоцитов, нейтрофилов/лейкоцитов в соответствии с графиком исследования
Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Изменения от базовой линии эритроцитов
Временное ограничение: Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Оценки безопасности путем оценки изменений от базовой линии эритроцитов в соответствии с графиком исследования
Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Изменение базовой линии эритроцитов MCHC, гемоглобин
Временное ограничение: Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Оценки безопасности путем оценки изменений от исходного уровня эритроцитов MCHC, гемоглобин в соответствии с графиком исследования
Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Изменение от базовой линии эритроцита MCV
Временное ограничение: Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Оценки безопасности путем оценки изменений от исходного уровня MCV эритроцитов в соответствии с графиком исследования
Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Изменение базового уровня систолического и диастолического артериального давления
Временное ограничение: Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Оценки безопасности путем оценки изменений от исходного уровня систолического и диастолического артериального давления в соответствии с графиком исследования
Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Изменение с базовой линии пульса
Временное ограничение: Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4
Оценки безопасности путем оценки изменений по сравнению с базовой частотой импульса в соответствии с графиком исследования
Неделя 4 после лечения в цикле лечения 1, 2, 3 и 4

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Оценка безопасности
Временное ограничение: Через завершение обучения (60 недель)
Частота, тяжесть и причинно-следственная связь AE, SAE и AESI
Через завершение обучения (60 недель)

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Croma-Pharma GmbH

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

2 марта 2016 г.

Первичное завершение (Действительный)

23 ноября 2016 г.

Завершение исследования (Действительный)

16 ноября 2017 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

22 октября 2015 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

4 февраля 2016 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

9 февраля 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

25 марта 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

11 марта 2025 г.

Последняя проверка

1 мая 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CPH-301-201030
  • 2015-002164-16 (Номер EudraCT)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться