Холинергические механизмы нарушения походки при болезни Паркинсона. Эксперименты 1 и 2 — проект № 3 (UdallP3)
25 января 2021 г. обновлено: Roger L. Albin, University of Michigan
Холинергические механизмы нарушения походки при болезни Паркинсона Эксперименты 1 и 2 - Проекты №3
Различные пероральные дозы варениклина (VCN), начиная с очень низких доз, будут вводиться участникам с болезнью Паркинсона (БП) или здоровым людям без БП в течение нескольких дней.
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) после введения VCN будет использоваться для определения минимальной пероральной дозы VCN, обеспечивающей адекватный уровень VCN в мозге.
Эти эксперименты (1 и 2) будут использоваться для определения подходящей пероральной дозы VCN для введения участникам PD для эксперимента 3 исследования (см. NCT04403399).
Обзор исследования
Подробное описание
Чтобы продемонстрировать, что α4β2* nAChRs являются подходящими терапевтическими мишенями при болезни Паркинсона (БП), необходимо изучить ключевые фармакокинетические и фармакодинамические особенности α4β2* nAChR в контексте БП головного мозга с потерей нервных клеток, которые продуцируют нейромедиатор ацетилхолин, патологическая среда, в которой они могут проявлять уникальные особенности.
Этот подход к персонализированной медицине фокусирует наши исследования на подгруппе пациентов с болезнью Паркинсона с потерей нервных клеток, вырабатывающих нейротрансмиттер ацетилхолин, идентифицированный Проектом II и Базой клинических ресурсов.
Исследователи будут оценивать характеристики α4β2* nAChR с помощью ПЭТ-визуализации с лигандом α4β2* nAChR [18-Fluorine] флубатином, подострого введения частичного агониста α4β2* nAChR варениклина (VCN) и лабораторных показателей походки, равновесия и внимания.
Исследователи будут использовать [18-Fluorine]flubatine PET для оценки занятости VCN α4β2* nAChR головного мозга (эксперименты 1 и 2).
VCN будет вводиться как участникам PD (эксперимент 1), так и здоровым контролям (эксперимент 2), и обе популяции будут подвергаться ПЭТ-сканированию с флубатином для оценки занятости VCN.
Используя эти данные ПЭТ для выбора подходящей дозы VCN, исследователи проведут фармакодинамическое исследование (эксперимент 3) с введением VCN подостро, чтобы определить, улучшает ли стимуляция α4β2* nAChR лабораторные показатели функции походки, постурального контроля и функции внимания у пациентов с БП с потеря нервных клеток, вырабатывающих нейротрансмиттер ацетилхолин.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
25
Фаза
- Фаза 2
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
43 года и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Диагноз БП будет основываться на клинических диагностических критериях Исследовательского центра банка мозга Общества болезни Паркинсона Соединенного Королевства (UKPDSBRC). Исследователи обогатят когорту, набрав субъектов с измененной стадией 2 или выше по Хен- и Яру, продолжительностью моторного заболевания 5 лет или дольше, возрастом> 65 лет или фенотипом постуральной нестабильности и расстройства походки (PIGD). Продолжительность двигательного заболевания будет определяться как время между появлением двигательных симптомов и временем включения в исследование. Фенотип PIGD определяется, как описано ранее. Субъекты БП с определенным холинергическим дефицитом будут набраны, как описано в Проекте II. Субъекты с БП будут иметь кортикальный холинергический дефицит на основе 5-го процентиля отсечки нормальных контролей, как определено ранее.
- Стабильная дофаминергическая заместительная терапия в течение 3 месяцев до включения в исследование и ожидается поддержание стабильной дофаминергической терапии на протяжении всего участия в исследовании.
Критерий исключения:
- Другие расстройства, которые могут напоминать БП с деменцией или без нее, такие как сосудистая деменция, нормотензивная гидроцефалия, прогрессирующий надъядерный паралич, множественная системная атрофия, дегенерация кортико-базальных ганглиев или токсические причины паркинсонизма. Прототипные случаи имеют отличительные клинические профили, такие как вертикальный надъядерный паралич взора, ранняя и тяжелая дизавтономия или аппендикулярная апраксия, которые могут дифференцировать их от идиопатической БП. Использование клинических диагностических критериев UKPDSBRC для БП уменьшит включение субъектов с атипичным паркинсонизмом, и всем участникам будет проведена ПЭТ [11-углерод] дигидротетрабеназин для подтверждения дофаминергической денервации полосатого тела.
- Субъекты, принимающие нейролептики, антихолинергические препараты (тригексфенидил, бензтропин) или ингибиторы холинэстеразы.
- Текущее или предыдущее (в течение последних 6 месяцев) употребление любого продукта или лекарства, содержащего никотиновые вещества, включая употребление табачных изделий, таких как сигареты, сигары, трубки, жевательный табак и т. д., электронные сигареты, безрецептурные никотиновые пластыри, жевательные жевательная резинка, содержащая никотин или варениклин.
- Доказательства инсульта или объемного поражения на структурной визуализации головного мозга (МРТ).
- Участники, которым противопоказана магнитно-резонансная томография (МРТ), включая, помимо прочего, тех, у кого есть кардиостимулятор, наличие металлических фрагментов возле глаз или спинного мозга или кохлеарный имплантат.
- Тяжелая клаустрофобия, препятствующая МРТ или ПЭТ.
- Субъекты ограничены участием в исследовательских процедурах, связанных с ионизирующим излучением.
- Беременность (тест в течение 48 часов после каждого сеанса ПЭТ) или кормление грудью.
- Значительный риск сердечно-сосудистых событий.
- Активное значительное расстройство настроения.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Тройной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Пациенты с болезнью Паркинсона
Участники принимают варениклин в течение нескольких дней и проходят два сканирования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
ПЭТ-сканирование используется для оценки того, сколько варениклина на самом деле находится в головном мозге.
Проводится мониторинг безопасности с клинической оценкой тяжести болезни Паркинсона (БП) и когнитивных функций.
|
Участники принимают варениклин в течение 10 дней.
Каждый участник будет принимать одну дозу в течение 10 дней, но не все участники получают одинаковую дозировку.
Дозы, которые использовались как для участников с болезнью Паркинсона, так и для здоровых добровольцев, составляли 0,25 мг один раз в день, 0,25 мг два раза в день и 0,5 мг два раза в день.
Четвертая группа дозирования варениклина по 1 мг два раза в день изучалась у участников с болезнью Паркинсона, но не у здоровых добровольцев.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Здоровый контроль
Участники принимают варениклин в течение нескольких дней и проходят два сканирования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).
Сканирование ПЭТ используется для оценки того, сколько варениклина на самом деле находится в головном мозге.
Проводится мониторинг безопасности с клинической оценкой наличия болезни Паркинсона (БП) и когнитивных функций.
|
Участники принимают варениклин в течение 10 дней.
Каждый участник будет принимать одну дозу в течение 10 дней, но не все участники получают одинаковую дозировку.
Дозы, которые использовались как для участников с болезнью Паркинсона, так и для здоровых добровольцев, составляли 0,25 мг один раз в день, 0,25 мг два раза в день и 0,5 мг два раза в день.
Четвертая группа дозирования варениклина по 1 мг два раза в день изучалась у участников с болезнью Паркинсона, но не у здоровых добровольцев.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Варениклин Оккупация альфа4бета2* никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
Временное ограничение: 15 дней
|
Оккупацию варениклином альфа4бета2* никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (нАХР) оценивали с помощью возрастающих доз варениклина и селективного альфа4бета2* нАХР лиганда позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [18F]флубатина.
Агонисты альфа4бета2* nAChR могут индуцировать экспрессию nAChR.
Следовательно, мы визуализировали участников в конце периода воздействия препарата (день 10) и снова через 5 дней (~ 5 периодов полувыведения) после вымывания от воздействия препарата (день 15).
Мы использовали разницу между двумя ПЭТ-сканами (день 10 – день 15)/день 15 x 100% для определения занятости рецепторов альфа4бета2* никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) каждой дозой варениклина.
|
15 дней
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
5 октября 2015 г.
Первичное завершение (Действительный)
26 июня 2019 г.
Завершение исследования (Действительный)
26 июня 2019 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
6 апреля 2016 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
12 октября 2016 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
14 октября 2016 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
12 февраля 2021 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
25 января 2021 г.
Последняя проверка
1 января 2021 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания головного мозга
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Паркинсонические расстройства
- Заболевания базальных ганглиев
- Двигательные расстройства
- Синуклеинопатии
- Нейродегенеративные заболевания
- Болезнь Паркинсона
- Физиологические эффекты лекарств
- Нейротрансмиттерные агенты
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Холинергические агенты
- Никотиновые агонисты
- Холинергические агонисты
- Варениклин
Другие идентификационные номера исследования
- HUM00093188
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Нет
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Да
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .