Плацебо-контролируемая оценка клеточно-опосредованного иммунного ответа субъектов с циррозом печени на зоставакс™

Цель исследования, предыстория и дизайн

Опоясывающий герпес (опоясывающий лишай) является основной причиной боли и расходов у пожилых людей и хронически больных. Заболеваемость оценивается в 3 на 1000 пациентов. Zostavax™ — это живая вакцина против ветряной оспы с высокой дозой, которая была подтверждена в очень крупных плацебо-контрольных исследованиях для снижения частоты сыпи Herpes Zoster и постгерпетической невралгии у пациентов старше 50 лет. Кроме того, было показано, что вакцина повышает качество жизни этих пациентов. Частота симптоматического опоясывающего герпеса особенно высока после трансплантации печени: 3-, 5- и 10-летняя актуарная частота опоясывающего герпеса составляет 3%, 10%, 14% и 18% соответственно. Зоставакс в настоящее время рекомендуется пациентам перед трансплантацией паренхиматозных органов, при этом нет данных о взрослых кандидатах на трансплантацию печени, подтверждающих эту практику. И хотя цирроз был признан фактором риска симптоматического опоясывающего герпеса, нет опубликованных данных об эффективности зоставакса у хронически больных циррозом у взрослых до трансплантации. В частности, неизвестно, демонстрируют ли хронические больные циррозом соответствующий возрастной клеточно-опосредованный иммунный ответ, наблюдаемый в оригинальных исследованиях Зоставакса.

Процедура

Исследование будет разделено на 3 части: скрининг, день 1 (или введение исследуемого препарата) и последующее наблюдение.

Будет 4-недельный скрининговый период. При скрининге будут выполняться следующие процедуры:

Подписать согласие Сбор анамнеза и физикальное обследование Обзор включения и исключения Сбор сопутствующих препаратов

Скрининговый визит может состояться в тот же день, что и визит в первый день. Следующие процедуры будут происходить в День 1:

Подтвердить соответствие требованиям. Сбор лабораторных данных перед введением: Иммуноферментный анализ, связанный с интерфероном-G (ELISPOT), GPELISA, Иммуноферментный анализ, связанный с гликопротеином VZV (также известный как титр антител против ветряной оспы) и Анализ мочи на беременность для женщин детородного возраста Рандомизировать субъекта Ввести исследуемый препарат - либо вакцина Зоставакс, либо плацебо

Последующий период:

Месяц 1 — телефонный звонок и сбор информации о нежелательных явлениях (НЯ) и сопутствующих лекарствах. Посещение через 6 недель — сбор данных в лаборатории после введения дозы: иммуноферментный анализ, связанный с ферментом интерферона-G (ELISPOT) и GPELISA, иммуноферментный анализ гликопротеина VZV (также известный как Титр антител к ветряной оспе) Месяцы 2, 3 и 4 - телефонный звонок и сбор информации о нежелательных явлениях и сопутствующих лекарствах

Лабораторные тесты: определение титра антител к Зостеру будет проведено в лаборатории Медицинского центра Тулейна и будет получено в Meditech. Лаборатория клеточно-опосредованного иммунного ответа (ELISPOT) не является стандартной лабораторией в Медицинском центре Тулейн. Это будет проводиться в Медицинской школе Тулейна ученым-исследователем, чья личная лаборатория имеет возможности для проведения этого специального анализа.

Телефонные звонки: после инъекции субъект свяжется с исследователем в соответствии с клиническими показаниями. Член исследовательской группы будет звонить испытуемому один раз в месяц в течение 4 месяцев. Стандартный подход будет использоваться для каждого предмета. Субъекта спросят о сопутствующих лекарствах и нежелательных явлениях, таких как сыпь, лихорадка, госпитализация, реакции в месте инъекции, признаки печеночной декомпенсации, включая асцит, спутанность сознания, кровотечение и любые другие визиты к врачу.

После того, как все субъекты завершили и результаты анализов, исследование будет раскрыто. Субъектам, получившим плацебо, будет предложена вакцина Зоставакс бесплатно, и им будет предложено пройти период последующего наблюдения, описанный выше. Субъекты плацебо не должны участвовать в периоде последующего наблюдения, чтобы получить вакцину Зоставакс. Субъекты могут выбрать получение вакцины или не получать вакцину, или получить вакцину и сдать кровь в 1-й день и снова через 6 недель, а также иметь возможность получать ежемесячные вызовы в течение 4 месяцев.

Лаборатории: Измерение иммунного ответа на ветряную оспу до вакцинации и через 6 недель после вакцинации Иммуносточечный анализ, связанный с ферментом интерферона-G (ELISPOT), проведенный в лаборатории Медицинской школы Тулейна.

GPELISA, иммуноферментный анализ гликопротеина VZV (титр антител против ветряной оспы) - проводится в лаборатории медицинского центра Tulane.

На лабораторный сбор будет взято примерно 20 мл крови. Общий объем крови, взятой для исследования, составляет 40 мл.

Мониторинг после введения дозы через четыре месяца: телефонный контакт один раз в месяц в течение 4 месяцев для наблюдения за нежелательными явлениями и сопутствующими препаратами.

Всем испытуемым, получавшим плацебо, будет предложена бесплатная вакцина Zostavax после закрытия исследования и раскрытия информации. См. подробное объяснение в Процедуре.

Рандомизация:

Тридцать субъектов будут рандомизированы с помощью системы запечатанных конвертов для получения вакцины или плацебо. Пятнадцать конвертов будут иметь обозначение Зоставакс, а пятнадцать конвертов будут иметь обозначение плацебо. Субъект выберет для лечения один из запечатанных конвертов. Запечатанный конверт передается фармацевту, который открывает конверт и выдает лекарство в соответствии с указаниями. Только фармацевт не слеп к лечению.

Неблагоприятные события:

Данные о нежелательных явлениях будут собираться с 1-го дня до окончания участия субъекта. Интересующие события перечислены ниже.

Клинический Herpes Zoster Реакция в месте инъекции Госпитализация (по любой причине) Печеночная декомпенсация — впервые возникший асцит, энцефалопатия, кровотечение из портальной гипертензии или новая гепатоцеллюлярная карцинома Смерть

Если субъект получит травму или проблемы со здоровьем, связанные с участием в этом исследовании, субъект или его страховка будут нести ответственность за расходы. Исследователи не ожидают каких-либо госпитализаций или осложнений, требующих вмешательства.

Лечение клинической инфекции Herpes Zoster:

Все субъекты, у которых во время исследования разовьется клинический диагноз опоясывающего герпеса, будут лечиться противовирусными препаратами, если это указано, и соответствующим обезболивающим по мере необходимости. Субъект или страховка субъекта будут нести ответственность за расходы.

Риски:

Есть риски, связанные с каждым исследованием наркотиков. Исследователи не подозревают, что испытуемые будут подвергаться повышенному риску.

Зоставакс: Зоставакс считается очень безопасным, но возможны побочные эффекты, противопоказания и предупреждения/меры предосторожности. В листке-вкладыше Zostavax указано следующее:

Побочные реакции Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось у ≥1% субъектов, вакцинированных Зоставаксом, были головная боль и реакции в месте инъекции.

Противопоказания Гиперчувствительность. Зоставакс не следует назначать лицам с анафилактической/анафилактоидной реакцией на желатин, неомицин или любой другой компонент вакцины в анамнезе.

Иммуносупрессия. Зоставакс представляет собой живую аттенуированную вакцину против ветряной оспы, введение которой может привести к диссеминированному заболеванию у лиц с иммуносупрессией или иммунодефицитом. Зоставакс не следует назначать лицам с иммуносупрессией или иммунодефицитом, в том числе с первичными или приобретенными иммунодефицитными состояниями в анамнезе, лейкемией, лимфомой или другими злокачественными новообразованиями, поражающими костный мозг или лимфатическую систему, СПИДом или другими клиническими проявлениями инфекции вирусами иммунодефицита человека, и тем, кто находится на иммуносупрессивной терапии.

Беременность. Зоставакс не следует назначать беременным женщинам. Неизвестно, может ли Зоставакс нанести вред плоду при введении беременной женщине или повлиять на репродуктивную способность. Однако известно, что естественная инфекция VZV иногда наносит вред плоду. Таким образом, Зоставакс не следует назначать беременным женщинам, и следует избегать беременности в течение 3 месяцев после введения Зоставакса.

Предупреждения и меры предосторожности Реакции гиперчувствительности. Серьезные побочные реакции, включая анафилаксию, произошли с Зоставаксом. В случае развития анафилактической/анафилактоидной реакции должны быть доступны адекватные лечебные мероприятия, включая инъекцию адреналина (1:1000).

Передача вакцинного вируса. Передача вакцинного вируса может происходить между вакцинированными и восприимчивыми контактами.

Сопутствующее заболевание. Отсрочку следует рассмотреть в случае острого заболевания (например, при наличии лихорадки) или у пациентов с активным нелеченым туберкулезом.

Ограничения эффективности вакцины. Вакцинация зоставаксом не приводит к защите всех реципиентов вакцины. Продолжительность защиты более 4 лет после вакцинации Зоставаксом неизвестна. Необходимость ревакцинации не определена.

Зоставакс не показан кормящим матерям. Неизвестно, выделяется ли вакцина с грудным молоком, поэтому следует соблюдать осторожность у кормящих женщин.

Забор крови: будет два забора крови с интервалом в 6 недель, что должно быть минимальным риском. Риски включают синяки, покраснение или отек на месте.

Конфиденциальность: Личность всех субъектов будет защищена. Субъектам будет присвоен уникальный идентификатор. Данные, связанные с исследованием, будут храниться в базе данных под защитой пароля в закрытом офисе. Ключ будет храниться отдельно в запертом картотеке в запертом офисе. Данные будут опубликованы и представлены субъекту с полной анонимностью.

Исследовательская группа будет встречаться еженедельно для обсуждения испытания и оценки нежелательных и непредвиденных событий. Все события будут тщательно отслеживаться. Исследовательская группа будет следить за реакцией в месте инъекции, развитием опоясывающего герпеса, декомпенсацией печени и любыми случаями госпитализации. Тщательный сбор анамнеза и медицинский осмотр будут проводиться при скрининге и по мере необходимости, чтобы снизить вероятность неблагоприятных событий.

Процесс получения согласия и документация

Член исследовательской группы получит подписанное информированное согласие от каждого субъекта, участвующего в испытании, после надлежащего объяснения цели исследования, персонала, процедур, рисков и преимуществ, а также подтверждения того, что исследование является добровольным. На все вопросы субъекта будут даны ответы к его удовлетворению. Субъекту будет предоставлено достаточно времени, чтобы принять решение об участии, и он не будет чувствовать себя обязанным или принуждаемым.

Получение информированного согласия — это процесс, а не просто документ. Если риски меняются в ходе проекта, может потребоваться повторное согласие субъектов, чтобы убедиться, что они полностью проинформированы и по-прежнему согласны участвовать.

Документ об информированном согласии будет одобрен IRB. Подписанные информированные согласия будут храниться не менее 3 лет после окончания исследования.