Оценка эффективности атезолизумаба при распространенном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ)

Критерии включения:

• Пациенты с плоскоклеточным или неплоскоклеточным НМРЛ стадии IIIB/IV (стадия 7-го издания Американского объединенного комитета по раку), ранее получавшие лечение ниволумабом или пембролизумабом, будут включены в одну из 3 параллельных когорт на основании следующего:

  • Когорта 1: Пациенты с прогрессирующим заболеванием, принимающие ниволумаб или пембролизумаб в качестве наилучшего общего ответа. Прогрессирование заболевания должно быть подтверждено подтверждающим сканированием через ≤ 4 недель после 1-й задокументированной даты прогрессирования.
  • Когорта 2: Пациенты со стабильным заболеванием, как лучший общий ответ на минимум 12 недель терапии ниволумабом или пембролизумабом.
  • Когорта 3: пациенты с частичным или полным ответом в виде наилучшего общего ответа с последующим прогрессированием заболевания на ниволумабе или пембролизумабе. Подтверждающее сканирование во время прогрессирования заболевания должно быть выполнено через ≤ 4 недель после 1-й документально подтвержденной даты прогрессирования.
• Право на участие в этом испытании имеют как мужчины, так и женщины всех рас и этнических групп.
• Пациенты должны иметь разрешение токсических эффектов до степени 1 или ниже от предшествующей терапии (за исключением алопеции).
• Пациенты должны подписать форму информированного согласия и продемонстрировать способность и готовность соблюдать требования протокола исследования.
• 18 лет и старше
• Готовность пройти биопсию ≤ 6 недель до начала исследуемого лечения для получения образцов опухоли, фиксированных формалином, залитых парафином, в парафиновых блоках (блоки предпочтительнее) или не менее 15 неокрашенных предметных стекол с соответствующим отчетом о патологии для центрального тестирования опухоли Экспрессия PD-L1.

• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1):

  • ANC равно/больше 1500 клеток/мкл
  • Число лейкоцитов превышает 2500/мкл
  • Количество лимфоцитов равно/больше 300 мкл/л
  • Количество тромбоцитов больше или равно 100 000/мкл
  • Гемоглобин больше или равен 9,0 г/дл

  • Общий билирубин равен или меньше 1,5 х ВГН, за следующим исключением:

    • Могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке равен или меньше 3 x ULN.

  • АСТ и АЛТ равны или меньше 3,0 x ВГН, за следующим исключением:

    • Пациенты с поражением печени: АСТ и/или АЛТ равны или меньше 5 х ВГН

  • Щелочная фосфатаза равна или меньше 2,5 x ULN, за следующим исключением:

    • Пациенты с подтвержденным поражением печени или метастазами в кости: уровень щелочной фосфатазы равен или меньше 5 x ULN
• Уровень креатинина в сыворотке равен или меньше 1,5 x ВГН или клиренс креатинина равен или больше 50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта.
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1 для пациентов с солидными злокачественными опухолями.
• Для женщин-пациентов детородного возраста и мужчин-пациентов с партнершами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной(ых) формы(ий) контрацепции (т. в год] при последовательном и правильном применении) и продолжать его применение в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1. Пациенты со статусом эффективности ECOG 2 будут допущены на усмотрение лечащего исследователя по согласованию со спонсором-исследователем.
• МНО и АЧТВ равны или меньше 1,5 x ВГН. Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты (такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин), должны получать стабильную дозу.

Критерий исключения:

• Любая одобренная противораковая терапия, включая химиотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию, в течение 3 недель до начала исследуемого лечения; однако разрешено следующее:

  • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы.
  • Травяная терапия более чем за 1 неделю до цикла 1, день 1 (лечение травами, предназначенное для противоопухолевой терапии, должно быть прекращено по крайней мере за 1 неделю до цикла 1, день 1).

  • Гормональная терапия рака предстательной железы или рака молочной железы согласно критериям 3.2.21. которые встретились.

    • Паллиативная лучевая терапия (например, лечение известных костных метастазов) разрешена при условии, что она не мешает оценке поражений-мишеней опухоли (например, облучаемое поражение не является единственным местом заболевания, потому что это сделало бы реакцию пациента невозможной для оценки оценки опухоли в соответствии с RECIST v1.1).
• Нежелательные явления от предшествующей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени равной или ниже 1, за исключением алопеции.
• Иммунозависимые нежелательные явления 4-й степени в анамнезе, требующие лечения преднизоном, или иммунозависимые нежелательные явления 3-й степени, требующие введения преднизолона >10 мг/кг в течение >12 недель.
• Терапия бисфосфонатами при симптоматической гиперкальциемии (допускается применение терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, метастазы в кости или остеопороз)).
• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени.
• Пациенты с острыми лейкозами, хроническим миелогенным лейкозом в фазе акселерации/бласта, хроническим лимфолейкозом, лимфомой Беркитта, плазмоклеточным лейкозом или несекреторной миеломой.

• Известное первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы (ЦНС) или симптоматические метастазы в ЦНС. Пациенты с бессимптомным нелеченным заболеванием ЦНС могут быть включены в исследование при соблюдении всех следующих критериев:

  • Поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС.
  • Нет метастазов в ствол головного мозга, средний мозг, мост, продолговатый мозг, мозжечок или в пределах 10 мм от зрительного аппарата (зрительные нервы и хиазма).
  • Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
  • Нет постоянной потребности в дексаметазоне при заболеваниях ЦНС; допускаются пациенты, получающие стабильную дозу противосудорожных препаратов.
  • Отсутствие нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1.

• Пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные бессимптомно, могут быть зачислены при условии соблюдения всех перечисленных выше критериев, а также следующих условий:

  • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
  • Никакого стереотаксического облучения или облучения всего мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1.
  • Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС, равное/более 4 недель после завершения лучевой терапии и равное/более 2 недель после прекращения приема кортикостероидов.
• Пациенты, которые беременны, кормят грудью или кормят грудью.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Неспособность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы , васкулит или гломерулонефрит.

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:
  • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование для исключения глазных проявлений.
  • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
  • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%).
  • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, высокопотенциальными или пероральными стероидами).
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения. .

• История ВИЧ-инфекции или активного гепатита В (хронического или острого) или инфекции гепатита С.

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Активный туберкулез.
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до цикла 1, день 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1.
• Получали пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до цикла 1, день 1. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до цикла 1, день 1 или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до включения или ожидания того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба. Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (приблизительно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist) в течение 4 недель до включения в исследование, в любое время во время исследования или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
• Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до цикла 1, день 1, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, пролеченный хирургическим путем с лечебной целью, или протоковая карцинома in situ, пролеченная хирургическим путем с лечебной целью) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, хронический лимфоцитарный лейкоз Rai Stage 0, рак предстательной железы по шкале Глисона). оценка равна или меньше 6, а простатспецифический антиген равен или меньше 10 мг/мл и т. д.).
• Лечение исследуемым препаратом в течение 4 недель до цикла 1, день 1 (или в течение пяти периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше).

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфан, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1.

  • В исследование могут быть включены пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократно принимаемую дозу дексаметазона при тошноте).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией или надпочечниковой недостаточностью.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов.