Utvärdering av effekten av atezolizumab vid avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

Inklusionskriterier:

• Patienter med stadium IIIB/IV skivepitelvävnad eller icke skivepitelvävnad NSCLC (American Joint Committee on Cancer 7th Edition Staging) som tidigare har haft behandling med nivolumab eller pembrolizumab kommer att inkluderas i en av tre parallella kohorter baserat på följande:

  • Kohort 1: Patient med progressiv sjukdom på nivolumab eller pembrolizumab som bästa totala svar. Progressiv sjukdom måste bekräftas med en bekräftande skanning ≤ 4 veckor efter det 1:a dokumenterade datumet för progression.
  • Kohort 2: Patienter med stabil sjukdom som bästa totala svar på minst 12 veckors behandling med nivolumab eller pembrolizumab.
  • Kohort 3: Patienter med partiell eller fullständig respons som bästa totala svar följt av progressiv sjukdom, på nivolumab eller pembrolizumab. En bekräftande undersökning vid tidpunkten för sjukdomsprogression måste utföras ≤ 4 veckor efter det 1:a dokumenterade datumet för progression.
• Både män och kvinnor av alla raser och etniska grupper är berättigade till denna rättegång
• Patienterna måste ha upphörande av de toxiska effekterna till grad 1 eller mindre från tidigare behandling (förutom alopeci).
• Patienterna måste underteckna formuläret för informerat samtycke och visa förmåga och vilja att följa kraven i studieprotokollet.
• 18 år eller äldre
• Vilja att genomgå en biopsi ≤ 6 veckor efter studiestartsbehandling för att få formalinfixerade paraffininbäddade tumörprover i paraffinblock (block är att föredra) eller minst 15 ofärgade objektglas, med tillhörande patologirapport, för central testning av tumör PD-L1 uttryck.

• Adekvat hematologisk funktion och slutorganfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 1, dag 1):

  • ANC lika med/större än 1500 celler/µL
  • Antal vita blodkroppar är större än 2500/µL
  • Lymfocytantal lika med/större än 300 µ/L
  • Trombocytantal lika med/större än 100 000/µL
  • Hemoglobin lika med/större än 9,0 g/dL

  • Totalt bilirubin lika med/mindre än 1,5 x ULN med följande undantag:

    • Patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivåer lika med/mindre än 3 x ULN kan inkluderas.

  • AST och ALT lika med/mindre än 3,0 x ULN med följande undantag:

    • Patienter med leverpåverkan: ASAT och/eller ALAT lika med/mindre än 5 x ULN

  • Alkaliskt fosfatas lika med/mindre än 2,5 x ULN med följande undantag:

    • Patienter med dokumenterad leverpåverkan eller benmetastaser: alkaliskt fosfatas lika med/mindre än 5 x ULN
• Serumkreatinin lika med/mindre än 1,5 x ULN eller kreatininclearance lika med/större än 50 ml/min på basis av uppskattningen av Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet.
• Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 för patienter med solida maligniteter.
• För kvinnliga patienter i fertil ålder och manliga patienter med partner i fertil ålder, överenskommelse (av patient och/eller partner) om att använda mycket effektiva former av preventivmedel (dvs. en som resulterar i en låg misslyckandefrekvens [mindre än 1 %) per år] när det används konsekvent och korrekt) och att fortsätta använda det i 5 månader efter den sista dosen av Atezolizumab.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0 eller 1. Patienter med ECOG Performance Status på 2 kommer att tillåtas enligt den behandlande utredarens beslut i samförstånd med sponsor-utredaren.
• INR och aPTT lika med/mindre än 1,5 x ULN. Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulation (såsom lågmolekylärt heparin eller warfarin) bör ha en stabil dos.

Exklusions kriterier:

• All godkänd anticancerterapi, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålbehandling, inom 3 veckor innan studiebehandlingen påbörjas; följande är dock tillåtna:

  • Hormonersättningsterapi eller orala preventivmedel.
  • Örtbehandling mer än 1 vecka före cykel 1, dag 1 (växtbaserad behandling avsedd som anticancerterapi måste avbrytas minst 1 vecka före cykel 1, dag 1).

  • Hormonbehandling för prostatacancer eller bröstcancer gav kriterier i 3.2.21 är uppfyllda.

    • Palliativ strålbehandling (t.ex. behandling av kända benmetastaser) tillåten, förutsatt att den inte stör bedömningen av tumörmålskador (t.ex. lesionen som bestrålas är inte det enda sjukdomsstället, eftersom det skulle göra att patienten inte kan utvärderas för svar av tumörbedömningar enligt RECIST v1.1).
• Biverkningar från tidigare anticancerbehandling som inte har försvunnit till Grad lika med/mindre än 1 förutom alopeci.
• Historik med immunrelaterade biverkningar av grad 4 som kräver behandling med prednison eller anamnes på immunrelaterade biverkningar av grad 3 som kräver prednison >10 mg/kg i >12 veckor.
• Bisfosfonatterapi för symptomatisk hyperkalcemi (användning av bisfosfonatterapi av andra skäl (t.ex. benmetastaser eller osteoporos) är tillåten).
• Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom.
• Patienter med akut leukemi, accelererad/blastfas kronisk myelogen leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, Burkitt lymfom, plasmacellsleukemi eller icke-sekretoriskt myelom.

• Känd malignitet i primära centrala nervsystemet (CNS) eller symtomatiska CNS-metastaser. Patienter med asymtomatisk obehandlad CNS-sjukdom kan inkluderas, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

  • Evaluerbar eller mätbar sjukdom utanför CNS.
  • Inga metastaser till hjärnstammen, mellanhjärnan, pons, medulla, lillhjärnan eller inom 10 mm från den optiska apparaten (synnerver och chiasm).
  • Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning.
  • Inget pågående krav på dexametason för CNS-sjukdom; patienter på en stabil dos antikonvulsiva medel är tillåtna.
  • Ingen neurokirurgisk resektion eller hjärnbiopsi inom 28 dagar före cykel 1, dag 1.

• Patienter med asymtomatiskt behandlade CNS-metastaser kan inkluderas, förutsatt att alla kriterier som anges ovan är uppfyllda samt följande:

  • Radiografisk demonstration av förbättring efter avslutad CNS-riktad terapi och inga tecken på interimistisk progression mellan slutförandet av CNS-riktad terapi och screeningradiografiska studien.
  • Ingen stereotaktisk strålning eller strålning från hela hjärnan inom 28 dagar före cykel 1, dag 1.
  • Screening CNS-röntgenstudie lika med/mer än 4 veckor från avslutad strålbehandling och lika med/mer än 2 veckor från utsättning av kortikosteroider.
• Patienter som är gravida, ammar eller ammar.
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana antikroppar.
• Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.

• Historik eller risk för autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Bells pares, Guillain-Barrés sjukdom, multityroid sc syndrom, autoimmun sc syndrom vaskulit eller glomerulonefrit.

  • Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade.
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim kan vara berättigade.
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus av vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:
  • Patienter med psoriasis måste genomgå en oftalmologisk undersökning för att utesluta okulära manifestationer.
  • Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan (BSA).
  • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider (t.ex. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometasondipropionat 0,05 %).
  • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver inte psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; hög potens eller orala steroider).
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
• Alla andra sjukdomar, metabol dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer .

• Historik med HIV-infektion eller aktiv hepatit B (kronisk eller akut) eller hepatit C-infektion.

  • Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att ha ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade.
  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
• Aktiv tuberkulos.
• Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation.
• Tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före cykel 1, dag 1.
• Fick oral eller IV antibiotika inom 2 veckor före cykel 1, dag 1. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade.
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång.
• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före inskrivning eller förväntan om att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien eller i 5 månader efter den sista dosen av Atezolizumab. Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (ungefär oktober till mars). Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist) inom 4 veckor före inskrivning, någon gång under studien eller under 5 månader efter den sista dosen av Atezolizumab.
• Andra maligniteter än den sjukdom som studeras inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt eller ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt) eller genomgår aktiv övervakning enligt standardbehandling (t.ex. kronisk lymfatisk leukemi Rai Steg 0, prostatacancer med Gleason poäng lika med/mindre än 6, och prostataspecifikt antigen lika med/mindre än 10 mg/ml, etc.).
• Behandling med prövningsmedel inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 (eller inom fem halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längre).

• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1.

  • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas.
  • Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralkortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten.
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
• Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation.