Hodnocení účinnosti atezolizumabu u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti se skvamózním nebo neskvamózním NSCLC stadia IIIB/IV (American Joint Committee on Cancer 7th Edition Staging), kteří dříve podstoupili léčbu nivolumabem nebo pembrolizumabem, budou zařazeni do jedné ze 3 paralelních kohort na základě následujícího:

  • Kohorta 1: Pacient s progresivním onemocněním na nivolumabu nebo pembrolizumabu jako na nejlepší celkovou odpověď. Progresivní onemocnění musí být potvrzeno potvrzujícím skenem ≤ 4 týdny po prvním dokumentovaném datu progrese.
  • Kohorta 2: Pacienti se stabilizovaným onemocněním jako nejlepší celkovou odpovědí na minimálně 12týdenní léčbu nivolumabem nebo pembrolizumabem.
  • Skupina 3: Pacienti s částečnou nebo úplnou odpovědí jako nejlepší celkovou odpovědí následovanou progresivním onemocněním na nivolumabu nebo pembrolizumabu. Potvrzující sken v době progrese onemocnění musí být proveden ≤ 4 týdny po 1. dokumentovaném datu progrese.
• Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin
• Pacienti musí mít vymizení toxických účinků na stupeň 1 nebo nižší z předchozí léčby (kromě alopecie).
• Pacienti musí podepsat formulář informovaného souhlasu a prokázat schopnost a ochotu splnit požadavky protokolu studie.
• 18 let nebo starší
• Ochota podstoupit biopsii ≤ 6 týdnů od začátku studijní léčby za účelem získání formalínem fixovaných parafínových vzorků zalitých v parafínových blocích (bloky jsou preferovány) nebo alespoň 15 nebarvených sklíček, s přidruženou patologickou zprávou, pro centrální testování nádoru PD-L1 exprese.

• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii (1. cyklus, 1. den):

  • ANC rovný/vyšší než 1500 buněk/µl
  • Počet bílých krvinek vyšší než 2500/µl
  • Počet lymfocytů rovný/vyšší než 300 µ/l
  • Počet krevních destiček rovný/vyšší než 100 000/µL
  • Hemoglobin rovný/vyšší než 9,0 g/dl

  • Celkový bilirubin rovný/méně než 1,5 x ULN s následující výjimkou:

    • Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru rovnou/menší než 3x ULN.

  • AST a ALT rovné/menší než 3,0 x ULN s následující výjimkou:

    • Pacienti s postižením jater: AST a/nebo ALT rovna/menší než 5 x ULN

  • Alkalická fosfatáza rovná/menší než 2,5 x ULN s následující výjimkou:

    • Pacienti s prokázaným postižením jater nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza rovná/méně než 5 x ULN
• Sérový kreatinin rovný/menší než 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu rovna/vyšší než 50 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy rychlosti glomerulární filtrace.
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 pro pacienty se solidními malignitami.
• U pacientek ve fertilním věku a mužů s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce (tj. takové, která má za následek nízkou míru selhání [méně než 1 % za rok] při důsledném a správném užívání) a pokračovat v jeho užívání po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
• Stav výkonnosti skupiny Eastern Cooperative Oncology 0 nebo 1. Pacienti s výkonnostním stavem ECOG 2 budou povoleni podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího po dohodě se sponzorem-zkoušejícím.
• INR a aPTT rovné/menší než 1,5 x ULN. To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci (jako je nízkomolekulární heparin nebo warfarin) by měli mít stabilní dávku.

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, během 3 týdnů před zahájením studijní léčby; jsou však povoleny následující:

  • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce.
  • Bylinná terapie více než 1 týden před 1. cyklem, dnem 1 (bylinná terapie určená jako protinádorová léčba musí být přerušena alespoň 1 týden před cyklem 1, dnem 1).

  • Hormonální terapie rakoviny prostaty nebo rakoviny prsu poskytla kritéria v 3.2.21 jsou splněny.

    • Paliativní radioterapie (např. léčba známých kostních metastáz) povolena za předpokladu, že neinterferuje s hodnocením cílových lézí nádoru (např. ozařovaná léze není jediným místem onemocnění, protože by to u pacienta neumožnilo vyhodnotit odpověď hodnocení nádorů podle RECIST v1.1).
• Nežádoucí příhody z předchozí protinádorové léčby, které se nezměnily na stupeň rovný/menší než 1 s výjimkou alopecie.
• Anamnéza imunitně podmíněných nežádoucích účinků 4. stupně vyžadujících léčbu prednisonem nebo imunitně podmíněných nežádoucích účinků 3. stupně v anamnéze vyžadujících prednison >10 mg/kg po dobu >12 týdnů.
• Léčba bisfosfonáty pro symptomatickou hyperkalcémii (použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. kostní metastázy nebo osteoporóza) je povolena).
• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater.
• Pacienti s akutní leukémií, akcelerovanou/blastovou fází chronické myeloidní leukémie, chronickou lymfocytární leukémií, Burkittovým lymfomem, leukémií z plazmatických buněk nebo nesekrečním myelomem.

• Známá primární malignita centrálního nervového systému (CNS) nebo symptomatické metastázy CNS. Pacienti s asymptomatickým neléčeným onemocněním CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS.
  • Žádné metastázy do mozkového kmene, středního mozku, mostu, dřeně, mozečku nebo do 10 mm od optického aparátu (optické nervy a chiasma).
  • Žádná anamnéza intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy.
  • Pro onemocnění CNS není potřeba dexamethason; pacienti na stabilní dávce antikonvulziv jsou povoleni.
  • Žádná neurochirurgická resekce nebo biopsie mozku během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1.

• Pacienti s asymptomatickými léčenými metastázami do CNS mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněna všechna výše uvedená kritéria a také následující:

  • Radiografický průkaz zlepšení po dokončení terapie řízené CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením terapie řízené CNS a screeningovou radiografickou studií.
  • Žádné stereotaktické záření nebo záření celého mozku během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1.
  • Screeningová radiografická studie CNS rovná/déle než 4 týdny od dokončení radioterapie a rovná/déle než 2 týdny od vysazení kortikosteroidů.
• Pacientky, které jsou těhotné, kojící nebo kojící.
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky.
• Neschopnost dodržet studijní a navazující postupy.

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy vaskulitida nebo glomerulonefritida.

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.
  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:
  • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů.
  • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % tělesného povrchu (BSA).
  • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze topické steroidy s nízkou účinností (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %).
  • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy).
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie hrudníku (CT). Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby .

• Infekce HIV nebo aktivní hepatitida B (chronická nebo akutní) nebo infekce hepatitidy C v anamnéze.

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí.
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.
• Aktivní tuberkulóza.
• Závažné infekce během 4 týdnů před 1. cyklem, 1. dnem, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie.
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1.
• Dostávali perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. cyklem, 1. den nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Podávání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před zařazením nebo předpokládané, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována během studie nebo po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist) během 4 týdnů před zařazením, kdykoli během studie nebo po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
• Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před 1. cyklem, 1. den, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, lokalizovaná rakovina prostaty léčená chirurgicky s léčebným záměrem nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s léčebným záměrem) nebo podstupující aktivní dohled podle standardní péče (např. chronická lymfocytární leukémie Rai stadium 0, rakovina prostaty s Gleasonem skóre rovné/menší než 6 a prostatický specifický antigen rovný/menší než 10 mg/ml, atd.).
• Léčba zkoumanou látkou během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 (nebo během pěti poločasů zkoušeného produktu, podle toho, co je delší).

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1.

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost).
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno.
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.
• Pacienti s předchozí alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů.