Ocena skuteczności atezolizumabu w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z płaskonabłonkowym lub niepłaskonabłonkowym NDRP w stadium IIIB/IV (ang. American Joint Committee on Cancer, wydanie 7. stopnia zaawansowania), którzy byli wcześniej leczeni niwolumabem lub pembrolizumabem, zostaną włączeni do jednej z 3 równoległych kohort na podstawie następujących kryteriów:

  • Kohorta 1: Pacjenci z postępującą chorobą na niwolumabie lub pembrolizumabie jako najlepszą ogólną odpowiedź. Postęp choroby należy potwierdzić skanem potwierdzającym ≤ 4 tygodnie po pierwszej udokumentowanej dacie progresji.
  • Kohorta 2: Pacjenci ze stabilną chorobą jako najlepszą ogólną odpowiedzią na co najmniej 12 tygodni leczenia niwolumabem lub pembrolizumabem.
  • Kohorta 3: Pacjenci z częściową lub całkowitą odpowiedzią jako najlepszą całkowitą odpowiedzią, po której nastąpiła progresja choroby, leczeni niwolumabem lub pembrolizumabem. Skan potwierdzający w czasie progresji choroby musi być wykonany ≤ 4 tygodnie po pierwszej udokumentowanej dacie progresji.
• Do tego procesu kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety wszystkich ras i grup etnicznych
• Pacjenci muszą mieć ustąpienie skutków toksycznych do stopnia 1. lub niższego po wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia).
• Pacjenci muszą podpisać formularz świadomej zgody oraz wykazać zdolność i chęć przestrzegania wymagań protokołu badania.
• 18 lat lub więcej
• Chęć poddania się biopsji ≤ 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia w celu uzyskania utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie próbek guza w bloczkach parafinowych (preferowane bloczki) lub co najmniej 15 niebarwionych szkiełek wraz z powiązanym raportem patologicznym do centralnego badania guza Ekspresja PD-L1.

• Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed pierwszym badanym leczeniem (cykl 1, dzień 1):

  • ANC równa/większa niż 1500 komórek/µl
  • Liczba białych krwinek większa niż 2500/µL
  • Liczba limfocytów równa/większa niż 300µ/L
  • Liczba płytek krwi równa/większa niż 100 000/µl
  • Hemoglobina równa/większa niż 9,0 g/dl

  • Stężenie bilirubiny całkowitej równe/mniejsze niż 1,5 x GGN z następującym wyjątkiem:

    • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których poziom bilirubiny w surowicy jest równy/mniejszy niż 3 x ULN, mogą zostać włączeni do badania.

  • AST i ALT równe/mniejsze niż 3,0 x GGN z następującym wyjątkiem:

    • Pacjenci z zajęciem wątroby: AspAT i (lub) AlAT równe/mniejsze niż 5 x GGN

  • Fosfataza zasadowa równa/mniejsza niż 2,5 x GGN z następującym wyjątkiem:

    • Pacjenci z udokumentowanym zajęciem wątroby lub przerzutami do kości: fosfataza zasadowa równa/mniejsza niż 5 x GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy równe/mniejsze niż 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny równy/większy niż 50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego Cockcrofta-Gaulta.
• Mierzalna choroba według RECIST v1.1 dla pacjentów z litymi nowotworami złośliwymi.
• W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym i pacjentów płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i/lub partnera) na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji (tj. rocznie] przy regularnym i prawidłowym stosowaniu) oraz kontynuować jego stosowanie przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.
• Stan sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group równy 0 lub 1. Pacjenci ze statusem sprawności ECOG równym 2 będą przyjmowani według uznania prowadzącego badania w porozumieniu z badaczem-sponsorem.
• INR i aPTT równe/mniejsze niż 1,5 x GGN. Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznej antykoagulacji; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe (takie jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna) powinni otrzymywać stabilną dawkę.

Kryteria wyłączenia:

• Każda zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, terapia hormonalna lub radioterapia, w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; jednakże dozwolone są:

  • Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne.
  • Terapia ziołowa większa niż 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1 (leczenie ziołowe przeznaczone jako terapia przeciwnowotworowa musi zostać przerwane co najmniej 1 tydzień przed cyklem 1, dzień 1).

  • Terapia hormonalna raka gruczołu krokowego lub raka piersi podana w punkcie 3.2.21 są spełnione.

    • Dopuszczalna jest radioterapia paliatywna (np. leczenie znanych przerzutów do kości), pod warunkiem, że nie przeszkadza ona w ocenie docelowych zmian nowotworowych (np. ocena guza zgodnie z RECIST v1.1).
• Zdarzenia niepożądane z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stopnia równego/mniejszego niż 1, z wyjątkiem łysienia.
• Zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia 4. w wywiadzie wymagające leczenia prednizonem lub zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia 3. w wywiadzie wymagające prednizonu >10 mg/kg mc. przez >12 tygodni.
• Terapia bisfosfonianami w objawowej hiperkalcemii (dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych przyczyn (np. przerzuty do kości lub osteoporoza).
• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby.
• Pacjenci z ostrą białaczką, przewlekłą białaczką szpikową w fazie akceleracji/blaskowej, przewlekłą białaczką limfatyczną, chłoniakiem Burkitta, białaczką z komórek plazmatycznych lub szpiczakiem niewydzielniczym.

• Rozpoznany pierwotny nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub objawowe przerzuty do OUN. Pacjenci z bezobjawową, nieleczoną chorobą OUN mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

  • Ocenialna lub mierzalna choroba poza OUN.
  • Brak przerzutów do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu, rdzenia, móżdżku lub w odległości do 10 mm od aparatu wzrokowego (nerwów wzrokowych i skrzyżowania).
  • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego.
  • Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon w chorobie OUN; dopuszczeni są pacjenci przyjmujący stabilną dawkę leków przeciwdrgawkowych.
  • Brak resekcji neurochirurgicznej lub biopsji mózgu w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1.

• Pacjenci z bezobjawowymi leczonymi przerzutami do OUN mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem spełnienia wszystkich wymienionych powyżej kryteriów, a także:

  • Radiograficzne wykazanie poprawy po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i brak oznak tymczasowej progresji między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym.
  • Brak promieniowania stereotaktycznego lub promieniowania całego mózgu w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1.
  • Przesiewowe badanie radiologiczne OUN równe/więcej niż 4 tygodnie od zakończenia radioterapii i równe/większe niż 2 tygodnie od odstawienia kortykosteroidów.
• Pacjenci w ciąży, karmiący piersią lub karmiący piersią.
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała.
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.

• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, porażenie Bella, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, autoimmunologiczna choroba tarczycy , zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

  • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować.
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować.
  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym bielactwa nabytego wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:
  • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne.
  • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA).
  • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. 2,5% hydrokortyzonu, 0,1% maślanu hydrokortyzonu, 0,01% fluocinolonu, 0,05% dezonidu, 0,05% dipropionianu alklometazonu).
  • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów).
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT). Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia .

• Historia zakażenia wirusem HIV lub aktywnego zapalenia wątroby typu B (przewlekłego lub ostrego) lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C.

  • Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się.
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Aktywna gruźlica.
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
• Oznaki lub objawy infekcji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1.
• Otrzymywali antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1. Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) kwalifikują się.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania lub przez 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu. Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, w dowolnym momencie badania lub przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.
• Nowotwory złośliwe inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry, miejscowy rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawany aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. wynik równy/mniejszy niż 6 i antygen swoisty dla gruczołu krokowego równy/mniejszy niż 10 mg/ml itd.).
• Leczenie badanym środkiem w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 (lub w ciągu pięciu okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy).

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1.

  • Do badania można włączyć pacjentów, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności).
  • Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Pacjenci po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub po wcześniejszym przeszczepieniu narządu miąższowego.