Az atezolizumab hatékonyságának értékelése előrehaladott nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC)

Bevételi kritériumok:

• A IIIB/IV. stádiumú laphám vagy nem laphám NSCLC-ben (American Joint Committee on Cancer 7th Edition Stage) szenvedő betegeket, akik korábban nivolumabbal vagy pembrolizumabbal kezeltek, a 3 párhuzamos kohorsz egyikébe veszik fel a következők alapján:

  • 1. kohorsz: Progresszív betegségben szenvedő beteg, aki nivolumabot vagy pembrolizumabot kapott a legjobb általános válaszként. A progresszív betegséget ≤ 4 héttel a progresszió első dokumentált időpontja után megerősítő vizsgálattal kell megerősíteni.
  • 2. kohorsz: Stabil betegségben szenvedő betegek, mint a legjobb általános válasz legalább 12 hetes nivolumab- vagy pembrolizumab-kezelés után.
  • 3. kohorsz: A nivolumab- vagy pembrolizumab-kezelésre kapott betegek részleges vagy teljes válaszreakciója a legjobb általános válasz, amelyet progresszív betegség követ. A betegség progressziójának időpontjában megerősítő vizsgálatot a progresszió első dokumentált időpontja után ≤ 4 héttel kell elvégezni.
• Mind a férfiak, mind a nők minden fajból és etnikai csoportból jogosultak erre a próbára
• A betegek toxikus hatásainak 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lenniük a korábbi kezelés során (kivéve az alopecia).
• A betegeknek alá kell írniuk a tájékozott beleegyező nyilatkozatot, és igazolniuk kell, hogy képesek és hajlandóak megfelelni a vizsgálati protokoll követelményeinek.
• 18 éves vagy idősebb
• Hajlandóság biopsziának alávetni a vizsgálati kezelés kezdetétől számított ≤ 6 hétig formalinban fixált, paraffinba ágyazott daganatminták beszerzése céljából paraffin blokkokban (a blokkok előnyben részesítendők) vagy legalább 15 festetlen tárgylemez, a kapcsolódó patológiai jelentéssel, a tumor központi vizsgálatához PD-L1 kifejezés.

• Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet az első vizsgálati kezelést megelőző 14 napon belül kapott következő laboratóriumi eredmények határoznak meg (1. ciklus, 1. nap):

  • ANC egyenlő/nagyobb, mint 1500 sejt/µL
  • A fehérvérsejtek száma meghaladja a 2500/µl-t
  • Limfocitaszám egyenlő/nagyobb, mint 300 µ/l
  • Thrombocytaszám egyenlő/nagyobb, mint 100 000/µL
  • Hemoglobin egyenlő/nagyobb, mint 9,0 g/dl

  • Az összbilirubin egyenlő/kevesebb, mint 1,5 x ULN, a következő kivétellel:

    • Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknek a szérum bilirubinszintje a normálérték felső határának 3-szorosa/kevesebb, mint a felső határérték 3-szorosa.

  • Az AST és az ALT egyenlő/kevesebb mint 3,0 x ULN, a következő kivétellel:

    • Májérintett betegek: AST és/vagy ALT egyenlő/kevesebb, mint 5 x ULN

  • Alkáli foszfatáz egyenlő/kevesebb, mint 2,5 x ULN, a következő kivétellel:

    • Dokumentált májérintettségben vagy csontmetasztázisban szenvedő betegek: alkalikus foszfatáz szintje egyenlő/kevesebb mint 5 x ULN
• A szérum kreatininszintje egyenlő/kevesebb, mint 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance egyenlő/nagyobb, mint 50 ml/perc a Cockcroft-Gault glomeruláris filtrációs ráta becslése alapján.
• Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint szilárd rosszindulatú daganatos betegeknél.
• Fogamzóképes korú nőbetegek és fogamzóképes partnerekkel rendelkező férfibetegek esetében (a páciens és/vagy partnere által) bele kell állapodni a nagyon hatékony fogamzásgátlási formá(k) használatába (azaz olyan, amely alacsony sikertelenségi arányt eredményez [kevesebb, mint 1% évente], ha következetesen és helyesen alkalmazzák), és az utolsó Atezolizumab adag után 5 hónapig folytatni kell a használatát.
• A Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport teljesítménystátusza 0 vagy 1. A 2-es ECOG-teljesítmény-státuszú betegeket a kezelő vizsgáló belátása szerint engedélyezi a szponzor-vizsgálóval egyetértésben.
• Az INR és az aPTT egyenlő/kevesebb, mint 1,5 x ULN. Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátló kezelést; terápiás véralvadásgátló kezelésben (például kis molekulatömegű heparinban vagy warfarinban) részesülő betegeknek stabil adagot kell kapniuk.

Kizárási kritériumok:

• bármely jóváhagyott rákellenes terápia, beleértve a kemoterápiát, hormonterápiát vagy sugárterápiát, a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 héten belül; a következők azonban megengedettek:

  • Hormonpótló terápia vagy orális fogamzásgátlók.
  • Gyógynövényes terápia több mint 1 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt (a rákellenes terápiának szánt gyógynövényes terápiát legalább 1 héttel az 1. ciklus 1. napja előtt meg kell szakítani).

  • A prosztatarák vagy az emlőrák hormonterápiája kritériumokat adott a 3.2.21 teljesülnek.

    • A palliatív sugárterápia (pl. ismert csontáttétek kezelése) megengedett, feltéve, hogy nem zavarja a daganat célpontjainak felmérését (pl. nem a besugárzott elváltozás az egyetlen betegség helye, mert így a beteg nem értékelhető a válaszreakció szempontjából daganatbecslések a RECIST v1.1 szerint).
• A korábbi rákellenes kezelésből származó nemkívánatos események, amelyek nem szűntek meg 1-gyel egyenlő/kevesebb fokozatra, kivéve az alopeciát.
• 4. fokozatú immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események anamnézisében, amelyek prednizon kezelést igényeltek, vagy 3. fokozatú immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos események, amelyeknél >10 mg/ttkg prednizont igényeltek >12 hétig.
• Biszfoszfonát terápia tüneti hiperkalcémia esetén (biszfoszfonát terápia más okok miatt (pl. csontmetasztázis vagy osteoporosis) megengedett).
• Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos, alkoholos vagy egyéb hepatitist; cirrózis; Kövér máj; és öröklött májbetegség.
• Akut leukémiában, akcelerált/blast fázisú krónikus mielogén leukémiában, krónikus limfocitás leukémiában, Burkitt limfómában, plazmasejtes leukémiában vagy nem szekréciós mielómában szenvedő betegek.

• Ismert elsődleges központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú daganat vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri áttétek. Tünetmentes, kezeletlen központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek bevonhatók, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

  • Értékelhető vagy mérhető betegség a központi idegrendszeren kívül.
  • Nincsenek áttétek az agytörzsben, a középagyban, a hídon, a velőben, a kisagyban, vagy az optikai apparátustól számított 10 mm-en belül (látóidegek és chiasmus).
  • Nincs a kórelőzményében intracranialis vagy gerincvelővérzés.
  • Nincs folyamatos dexametazonra vonatkozó követelmény központi idegrendszeri betegség esetén; stabil dózisú görcsoldó szert szedő betegek megengedettek.
  • Nincs idegsebészeti reszekció vagy agybiopszia az 1. ciklus 1. napját megelőző 28 napon belül.

• Tünetmentesen kezelt központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek bevonhatók, feltéve, hogy a fent felsorolt ​​összes kritérium teljesül, valamint a következők:

  • A javulás radiográfiás kimutatása a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése után, és nincs bizonyíték a központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a szűrési radiográfiai vizsgálat között.
  • Nincs sztereotaxiás vagy teljes agyi sugárzás az 1. ciklus 1. napját megelőző 28 napon belül.
  • Szűrő központi idegrendszeri radiográfiai vizsgálat, amely egyenlő/több mint 4 héttel a sugárterápia befejezése után és egyenlő/több mint 2 héttel a kortikoszteroidok leállítása után.
• Terhes, szoptató vagy szoptató betegek.
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy más rekombináns humán antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység.
• Képtelenség betartani a tanulmányi és nyomon követési eljárásokat.

• A kórelőzményben szereplő autoimmun betegség vagy annak kockázata, beleértve, de nem kizárólagosan a szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist, gyulladásos bélbetegséget, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózist, Wegener granulomatózist, Sjögren-szindrómát, Bell-bénulást, Guillain-Barré-szindrómát, sclerosis multiplexet, autoimmun betegséget , vasculitis vagy glomerulonephritis.

  • Azok a betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigy-pótló hormont szedtek, jogosultak lehetnek.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil inzulinkezelést kapnak, alkalmasak lehetnek.
  • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex krónikus vitiligoban szenvedő betegek csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:
  • A pikkelysömörben szenvedő betegeknek szemészeti vizsgálaton kell részt venniük, hogy kizárják a szem megnyilvánulásait.
  • A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10%-át kell fednie.
  • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség (pl. hidrokortizon 2,5%, hidrokortizon-butirát 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, alklometazon-dipropionát 0,05%).
  • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása (nem szükséges psoralen plusz ultraibolya A sugárzás [PUVA], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok; nagy hatékonyságú vagy orális szteroidok).
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta), szerveződő tüdőgyulladás (azaz bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
• Bármilyen egyéb betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt. .

• HIV-fertőzés vagy aktív hepatitis B (krónikus vagy akut) vagy hepatitis C fertőzés a kórtörténetben.

  • Azok a betegek, akiknél korábban vagy megszűnt a hepatitis B fertőzés (a definíció szerint negatív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és pozitív anti-HBc [antitest a hepatitis B core antigén ellen] antitest tesztje) jogosultak.
  • A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív a HCV RNS-re.
• Aktív tuberkulózis.
• Súlyos fertőzések az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, az 1. nap, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést.
• A fertőzés jelei vagy tünetei az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül.
• Orális vagy iv. antibiotikumot kapott az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül. Profilaktikus antibiotikumokat (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség megelőzésére) kapó betegek jogosultak.
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás az 1. ciklust megelőző 28 napon belül, az 1. nap, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozás szükséges.
• Élő, legyengített vakcina beadása a felvételt megelőző 4 héten belül, vagy annak előrejelzése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során, vagy 5 hónapig az atezolizumab utolsó adagját követően. Az influenza elleni védőoltást csak az influenza szezonban szabad beadni (körülbelül októbertől márciusig). A betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát (pl. FluMist) a felvételt megelőző 4 héten belül, a vizsgálat során bármikor, illetve az utolsó atezolizumab adag beadása után 5 hónapig.
• A vizsgált betegségtől eltérő rosszindulatú daganatok az 1. ciklus 1. napját megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és amelyek várható gyógyító eredménnyel járnak (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális ill. laphámsejtes bőrrák, gyógyító szándékkal sebészileg kezelt lokalizált prosztatarák vagy gyógyító szándékkal sebészileg in situ kezelt ductalis karcinóma), vagy a szokásos gondozási kezelésnek megfelelően aktív felügyelet alatt áll (pl. krónikus limfocitás leukémia Rai 0. stádium, prosztatarák Gleasonnal pontszám egyenlő/kevesebb, mint 6, és a prosztata-specifikus antigén egyenlő/kevesebb, mint 10 mg/ml stb.).
• Kezelés vizsgálati szerrel az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül (vagy a vizsgálati készítmény öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb).

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, a ciklofoszfamidot, az azatioprint, a metotrexátot, a talidomidot és a tumor nekrózis elleni faktort [anti-TNF] szerek) az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül.

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. egyszeri adag dexametazon hányingerre), besorolhatók.
  • Inhalációs kortikoszteroidok és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) alkalmazása megengedett ortosztatikus hipotenzióban vagy mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő betegeknél.
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
• Korábban allogén csontvelő-transzplantáción vagy szilárd szervátültetésen átesett betegek.