Исследование дурвалумаба с тремелимумабом или без него при раке эндометрия

Критерии включения:

• Субъекты должны иметь рецидивирующую или персистентную карциному эндометрия (включая: эндометриоидную аденокарциному, серозную аденокарциному, недифференцированную карциному, дедифференцированную карциному, светлоклеточную аденокарциному, смешанную эпителиальную карциному, аденокарциному, не указанную иначе (N.O.S.), муцинозную аденокарциному, плоскоклеточную карциному и переходно-клеточную карциному. ) или карциносаркома эндометрия). Требуется гистологическая документация диагноза карциномы. Пациенты с высоким MSI будут идентифицированы на основе иммуногистохимии или тестирования MSI архивных образцов опухоли в отделении патологии или с помощью известных мутаций, обнаруженных в генах репарации несоответствия, с помощью анализа интегрированного профилирования мутаций активных раковых мишеней (IMPACT) с помощью MSKCC IRB # 12-245. .
• У всех пациентов должно быть измеримое заболевание. Поддающееся измерению заболевание определяется RECIST (версия 1.1). Поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, подлежащий регистрации). Каждое поражение должно быть ≥ 10 мм при измерении с помощью КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании; или ≥ 20 мм при рентгенографии грудной клетки. Лимфатические узлы должны быть ≥ 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ.
• Пациенты должны иметь по крайней мере одно «целевое поражение», которое будет использоваться для оценки ответа на этот протокол, как это определено RECIST версии 1.1. Опухоли в ранее облученном поле будут обозначаться как «нецелевые» поражения, если только не будет документально подтверждено прогрессирование или получена биопсия для подтверждения персистенции по крайней мере через 90 дней после завершения лучевой терапии.
• Возраст ≥ 18 лет и ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Разрешение (нелабораторных) побочных эффектов недавней операции, лучевой терапии или химиотерапии до степени ≤1 до первого исследуемого лечения (за исключением алопеции или невропатии).
• Пациенты должны иметь один предшествующий химиотерапевтический режим на основе платины для лечения карциномы эндометрия или карциносаркомы. Первоначальное лечение может включать химиотерапию, химиотерапию и лучевую терапию и/или консолидирующую/поддерживающую терапию. Химиотерапия, проводимая в сочетании с первичным облучением в качестве радиосенсибилизатора, БУДЕТ считаться режимом системной химиотерапии.
• Пациентам разрешено, но не обязательно получать три дополнительных цитотоксических режима для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания. Гормональная терапия не будет учитываться при расчете ограничения предыдущего режима.

• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга определяется следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первого лечения:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л (> 1500 на мм^3)
  • Тромбоциты ≥ 100 x 10 ^ 9 / л (> 100 000 на мм ^ 3)
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). (За исключением синдрома Жильбера, при котором уровень билирубина ≤ 3 x установленный верхний предел нормы (ВГН) без сопутствующего клинически значимого заболевания печени)
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 3 x верхняя граница нормы учреждения, за исключением (ULN), если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (то есть в постменопаузе по анамнезу: ≥55 лет и отсутствие менструаций в течение ≥1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонней овариэктомии) или должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
• Пациенты должны быть зарегистрированы или дать согласие на участие в сопутствующем исследовании геномного профилирования MSKCC IRB# 12-245. Результаты должны быть доступны до начала лечения по протоколу.
• Пациенты должны подписать утвержденное информированное согласие и разрешение, разрешающее разглашение личной информации.

Критерий исключения:

• участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре); Предыдущая регистрация в настоящем исследовании.
• Участие в другом клиническом исследовании с получением исследуемого продукта в течение последних 4 недель
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD-1 или PD-L1, включая дурвалумаб или любое анти-CTLA4, включая тремелимумаб.

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥3 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания (например, рак шейки матки in situ)
  • Адекватно леченный рак молочной железы 1 стадии.
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) <21 дня до первой дозы исследуемого препарата. Получение последней дозы гормональной терапии в течение < 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Любая предшествующая лучевая терапия должна быть прекращена как минимум за четыре недели до регистрации.
• Должно пройти не менее 4 недель после того, как пациент перенес какую-либо серьезную операцию (например, обширную: лапаротомию, лапароскопию). Небольшие процедуры (например, установка катетера центрального венозного доступа) не откладываются.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ)
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба или дурвалумаба и тремелимумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона, или эквивалент кортикостероида. В исследование могут быть включены пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, дексаметазон от тошноты или стероиды в качестве премедикации контраста при КТ).
• Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) ≥3 степени при получении любого предшествующего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE > степени 1
• Активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются.
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
• История первичного иммунодефицита
• Анамнез и/или подтвержденный пневмонит или интерстициальное заболевание легких
• История аллогенной трансплантации органов
• Гиперчувствительность к дурвалумабу или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
• Гиперчувствительность к тремелимумабу в анамнезе
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острой или хронический гепатит B, гепатит C или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
• История лептоменингеального карциноматоза
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба или тремелимумаба.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие одновременного лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, облучение и/или кортикостероиды.
• Субъекты с неконтролируемыми припадками.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью, или пациенты с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом, в зависимости от того, что дольше временной период
• Непроходимость тонкой или толстой кишки в анамнезе в течение 3 месяцев после регистрации, включая пациентов с паллиативными катетерами для дренирования желудка. Субъекты с паллиативной отводящей илеостомой или колостомой допускаются, если у них не было симптомов в течение более 3 месяцев.
• Продолжающаяся перфорация кишечника или наличие кишечного свища или абсцесса в течение 3 месяцев после регистрации.
• Субъекты с рефрактерным асцитом, определяемым как асцит, нуждающийся в дренажном катетере или терапевтическом парацентезе чаще, чем каждые 4 недели.