Наптумомаб эстафенатокс в комбинации с дурвалумабом у субъектов с отдельными распространенными или метастатическими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Взрослый от 18 лет

2. Гистологически и/или цитологически подтвержденная солидная опухоль из следующего списка, то есть метастатическая/распространенная, для которой не существует лечебной терапии:

   1. аденокарцинома поджелудочной железы
   2. высокодифференцированный серозный рак яичников
   3. плоскоклеточный рак шейки матки
   4. рак простаты
   5. ER+/HER2- или тройной негативный рак молочной железы
   6. НМРЛ, в том числе положительный по драйверной мутации.
   7. мезотелиома
   8. карцинома почек
   9. рак мочевого пузыря/уротелия
   10. плоскоклеточный рак головы и шеи
   11. меланома
   12. гепатоцеллюлярная карцинома
   13. рак эндометрия
   14. Только расширенная когорта MTD: 5T4-положительный колоректальный рак и 5T4-положительный гастроэзофагеальный рак
3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1

4. а. Все пациенты должны предоставить подписанное информированное согласие до проведения каких-либо конкретных процедур исследования, которые не являются частью стандартной медицинской помощи.

   б. В расширении MTD на исходном уровне будет приемлема архивная или свежая биопсия. Вторая биопсия в цикле 2 на 4-й день не является обязательной для пациентов, которые сделали свежую биопсию на исходном уровне. Пациенты, включенные в расширенную когорту MTD после предшествующего воздействия ингибитора контрольной точки, должны пройти базовую биопсию, полученную после завершения последней предшествующей терапии ингибитором контрольной точки.

5. Наличие клинически и/или рентгенологически подтвержденного заболевания. Все радиологические исследования должны быть выполнены в течение 28 дней до первого дня цикла 1 (первый день лечения NAP).

   а. Часть повышения дозы: пациенты не должны иметь измеримое заболевание по RECIST 1.1 b. Часть расширения дозы MTD: пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST 1.1. Ранее облученные поражения можно считать измеримыми, если было продемонстрировано прогрессирование этих поражений.

6. Предыдущая терапия:

   я. Все пациенты должны были получить по крайней мере 1 стандартную системную терапию рака для своего типа опухоли и прогрессировать в соответствии с их последним режимом. Количество ранее полученных цитотоксических схем не ограничено.

   II. Пациенты, ранее не получавшие лечения, будут иметь право на участие, только если они отказались от стандартного лечения.

   III. Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA4 терапию, имеют право на участие, если они получали такую ​​терапию в течение как минимум 6 месяцев и если они документально подтвердили прогрессирование своего заболевания во время или после такой терапии.

7. Ранее леченные метастазы в головной мозг должны быть бессимптомными без МРТ-свидетельств прогрессирования в течение как минимум 8 недель и без стероидов в течение как минимум 4 недель до введения исследуемого препарата, чтобы иметь право на участие.
8. Не менее 21 дня после последней химиотерапии, иммунотерапии, биологической терапии (за исключением эритропоэтина, деносумаба и бисфосфонатов) и не менее 2 недель после одобренной терапии тирозинкиназой или ингибиторами mTOR и восстановления до степени 1 или ниже (за исключением алопеции) от любой токсичности связанных с таким лечением.
9. Допускается системная терапия преднизоном ≤10 мг/день или эквивалент. Более высокие дозы неприемлемы в течение 1 недели до начала исследуемого лечения и до тех пор, пока пациент получает дневной сон, за исключением случаев, когда их назначают для лечения нежелательных явлений, связанных с дневным сном. Нет ограничений на местные, интраназальные или ингаляционные кортикостероиды.
10. Предыдущее серьезное хирургическое вмешательство, завершенное как минимум за 4 недели до введения исследуемого препарата.
11. Адекватная гематологическая и органная функция: лейкоциты ≥3000/мкл; нейтрофилы ≥1500/мкл; тромбоциты ≥100 000/мкл; гемоглобин ≥9,0 г/дл (возможно переливание крови); креатинин ≤ 1,5 мг/дл; измеренный клиренс креатинина > 40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина (КК) > 40 по методу Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела); АСТ ≤2,5 X ВГН; АЛТ ≤2,5 х ВГН (для пациентов с известным поражением печени: АСТ и АЛТ ≤5 х ВГН).; билирубин ≤ 1,5 мг/дл (если не диагностирован синдром Жильбера); Международное нормализованное отношение коагуляции (INR) или протромбиновое время (PT) и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
12. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, госпитализацию для лечения (при необходимости) и запланированные последующие визиты и обследования, как указано в протоколе, включая процедуры, предпринятые для выполнения биопсии свежей опухоли в соответствии с протоколом.
13. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель

Критерий исключения:

1. Вес тела
2. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, требующие сопутствующей противоопухолевой терапии.

3. Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона] или другие серьезные хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, связанные с диареей), системная красная волчанка или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом), ревматоидный артрит, увеит и т. д. в течение последних 2 лет до начала лечения. Исключениями из этого критерия являются:

   1. Пациенты с болезнью Грейвса, витилиго или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет).
   2. Пациенты с эндокринопатиями (например, после синдрома Хашимото) стабильны при заместительной гормональной терапии или не требуют какой-либо терапии.

4. История первичного иммунодефицита, история аллогенной трансплантации органов, которая требует терапевтической иммуносупрессии и использования иммунодепрессантов в течение 28 дней после зачисления.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Допустимы интраназальные/ингаляционные кортикостероиды или системные стероиды, которые не превышают 10 мг/день преднизолона или эквивалентной дозы альтернативного кортикостероида.

5. Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, активное интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.

6. Недавняя история введения живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, включенные в исследование, не должны получать живую вакцину во время приема исследуемого препарата и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.

7. Известное текущее злоупотребление наркотиками или алкоголем
8. Известная активная или латентная туберкулезная (ТБ) инфекция (тест на очищенные белковые производные [PPD] не требуется), на что указывает любой из следующих признаков: PPD недавно стал положительным; рентген грудной клетки с признаками инфекционного инфильтрата.
9. Гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)), гепатит C. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) подходят. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
10. Доказательства наличия вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2)
11. Основные медицинские состояния, которые, по мнению главного исследователя, сделают введение исследуемого препарата опасным или затруднят интерпретацию определения токсичности или нежелательных явлений.

12. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата (либо монотерапия дурвалумабом, либо комбинированная терапия дурвалумабом + Nap).

    * Высокоэффективные методы контрацепции определяются как методы, которые приводят к низкой частоте неудач (например, менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании. Обратите внимание, что некоторые методы контрацепции не считаются высокоэффективными (например, мужской или женский презерватив со спермицидом или без него; женский колпачок, диафрагма или губка со спермицидом или без него; внутриматочная спираль, не содержащая меди; пероральные гормональные противозачаточные таблетки, содержащие только прогестаген, при ингибировании овуляции не является основным механизмом действия [за исключением Cerazette/дезогестрела, которые считаются высокоэффективными] и трехфазных комбинированных оральных контрацептивов).

13. Одновременное участие в любом другом исследовании с использованием исследуемых препаратов или участие в исследовании менее чем за 4 недели до начала исследуемого лечения
14. История лептоменингеального карциноматоза
15. История активного первичного иммунодефицита
16. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
17. Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации со Спонсором.
18. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении препаратом Nap или дурвалумабом (или Obi в когортах, получающих предварительное лечение Obi) не обоснованно ожидается, могут быть включены только после консультации со спонсором.
19. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥450 мс у пациентов мужского пола и ≥470 мс у пациентов женского пола. Если первый результат ЭКГ нормальный, повторный тест не требуется. Тем не менее, любые клинически значимые отклонения, обнаруженные на 1-й ЭКГ, потребуют трех повторных результатов ЭКГ, рассчитанных по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут).
20. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
21. Известная гиперчувствительность к другим рекомбинантным человеческим антителам.
22. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Допустима местная хирургия изолированных поражений с паллиативной целью.

23. Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4:

    • Не должно быть токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
    • Все НЯ при предшествующей иммунотерапии должны быть полностью разрешены или разрешены до < степени 1 до скрининга для этого исследования.
    • Не должно быть иммунозависимых НЯ ≥3 степени или связанных с иммунной системой неврологических или глазных НЯ любой степени во время предшествующей иммунотерапии. Пациентам с эндокринными НЯ степени ≤2 разрешается включаться в исследование, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и бессимптомны.
    • Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива иммуносвязанного НЯ любой степени при повторном заражении, и в настоящее время не требуется поддерживающая доза >10 мг преднизолона или его эквивалента на день.
24. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу спонсора, так и к персоналу в исследовательском центре).
25. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) в анамнезе