Un estudio de durvalumab con o sin tremelimumab en cáncer de endometrio

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener carcinoma endometrial recurrente o persistente (incluidos: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, carcinoma desdiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial mixto, adenocarcinoma no especificado de otro modo (NOS), adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células escamosas y carcinoma de células de transición ) o carcinosarcoma endometrial). Se requiere documentación histológica del diagnóstico de carcinoma. Los pacientes con MSI alto se identificarán en función de la inmunohistoquímica o las pruebas de MSI de muestras de tumores de archivo por parte del departamento de patología o mediante mutaciones conocidas encontradas en los genes de reparación de desajustes a través del ensayo IMPACT (perfilado integrado de mutaciones de objetivos de cáncer accionables) a través de MSKCC IRB n.° 12-245 .
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible. La enfermedad medible está definida por RECIST (versión 1.1). La enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar). Cada lesión debe ser ≥ 10 mm cuando se mida por CT, MRI o medición de calibre por examen clínico; o ≥ 20 mm cuando se mide por radiografía de tórax. Los ganglios linfáticos deben tener ≥ 15 mm en el eje corto cuando se miden por TC o RM.
• Los pacientes deben tener al menos una "lesión diana" que se utilizará para evaluar la respuesta en este protocolo según lo definido por RECIST versión 1.1. Los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como lesiones "no objetivo" a menos que se documente la progresión o se obtenga una biopsia para confirmar la persistencia al menos 90 días después de completar la radioterapia.
• Edad ≥ 18 años y esperanza de vida ≥ 12 semanas.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Resolución de efectos adversos (no de laboratorio) de cirugía, radioterapia o quimioterapia recientes a Grado ≤1 antes del primer tratamiento del estudio (con la excepción de alopecia o neuropatía).
• Los pacientes deben haber tenido un régimen quimioterapéutico previo basado en platino para el tratamiento del carcinoma endometrial o carcinosarcoma. El tratamiento inicial puede incluir quimioterapia, quimioterapia y radioterapia y/o terapia de consolidación/mantenimiento. La quimioterapia administrada junto con radiación primaria como radiosensibilizador SE CONTARÁ como un régimen de quimioterapia sistémica.
• Los pacientes pueden recibir, pero no están obligados a recibir, tres regímenes citotóxicos adicionales para el tratamiento de la enfermedad recurrente o persistente. Las terapias hormonales no contarán para el límite del régimen anterior.

• Función normal adecuada de órganos y médula definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3)
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 por mm^3)
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). (A menos que el síndrome de Gilbert, para el cual la bilirrubina ≤ 3 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN) sin enfermedad hepática clínicamente significativa concurrente)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3 x límite superior institucional de la normalidad a menos que (ULN) a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5x ULN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)
• Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥55 años y sin menstruación durante ≥1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Los pacientes deben haberse inscrito o estar de acuerdo en dar su consentimiento para el estudio complementario de perfil genómico MSKCC IRB# 12-245. Los resultados deben estar disponibles antes de iniciar el tratamiento según el protocolo.
• Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información personal.

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio); Inscripción previa en el presente estudio.
• Participación en otro estudio clínico con recepción de un producto en investigación durante las últimas 4 semanas
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1, incluido durvalumab o cualquier anti-CTLA4, incluido tremelimumab.

• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥3 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad (p. ej., cáncer de cuello uterino in situ)
  • Cáncer de mama en estadio 1 tratado adecuadamente.
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) < 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Recepción de la última dosis de terapia hormonal dentro de < 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier radioterapia previa debe suspenderse al menos cuatro semanas antes del registro.
• Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde que el paciente se sometió a cualquier cirugía mayor (por ejemplo, mayor: laparotomía, laparoscopia) No hay retraso en el tratamiento de procedimientos menores (por ejemplo, colocación de catéter de acceso venoso central).
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG)
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o durvalumab y tremelimumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona, o una corticoide equivalente. Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., dexametasona para las náuseas o esteroides como premedicación con contraste para tomografías computarizadas).
• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) previo de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años NOTA: Los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes y/o neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial confirmada
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o a algún excipiente
• Antecedentes de hipersensibilidad a tremelimumab
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B crónica, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab o tremelimumab.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides.
• Sujetos con convulsiones no controladas.
• Pacientes que están embarazadas o amamantando o pacientes con potencial reproductivo que no están dispuestas a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de la monoterapia con durvalumab, lo que sea más largo periodo de tiempo
• Antecedentes de obstrucción del intestino delgado o grueso dentro de los 3 meses posteriores al registro, incluidos sujetos con catéteres de drenaje gástrico paliativos. Se permiten sujetos con ileostomía o colostomía de derivación paliativa si han estado libres de síntomas durante más de 3 meses.
• Perforación intestinal en curso o presencia de fístula o absceso intestinal dentro de los 3 meses posteriores al registro.
• Sujetos con ascitis refractaria, definida como ascitis que necesita catéter de drenaje o paracentesis terapéutica con más frecuencia que cada 4 semanas.