Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Витамин D для метаболической функции мышц при раковой кахексии

12 октября 2020 г. обновлено: David Travis Thomas

Вклад витамина D в метаболическую функцию мышц при раковой кахексии

Предлагаемое исследование направлено на изучение функции митохондрий как потенциальной мишени действия витамина D на мышечный метаболизм, размер и силу для предотвращения прогрессирования кахексии. Это первое клиническое исследование, предназначенное для изучения влияния витамина D на динамику мышечного метаболизма, вызывающую дисфункцию в кахектичных мышцах. Наши предварительные данные свидетельствуют о том, что витамин D способствует расщеплению липидов и метаболической функции мышц, что, как предполагают исследователи, смягчит кахексию за счет улучшения здоровья и качества мышц, что приводит к снижению утомляемости и повышению устойчивости пациентов к мультимодальной терапии рака.

Обзор исследования

Подробное описание

Восполнение запасов витамина D связано с улучшением функции митохондрий мышц, отложением и сохранением липидов; однако, в то время как недостаточность витамина D распространена при раке, механистическое влияние витамина D на здоровье мышечного метаболизма у больных раком не изучалось. Это важно учитывать, поскольку раковая кахексия характеризуется выраженным истощением мышц, анаболической резистентностью, эктопической жировой инфильтрацией, митохондриальной дисфункцией и способствует снижению выживаемости. С новыми стратегиями восполнения этого пробела в знаниях исследователи будут использовать комбинацию передовых метаболических аналитических подходов с дополнительными модельными системами в культуре клеток и у людей, чтобы понять биохимические и физиологические механизмы, лежащие в основе раковой кахексии, в отношении роли витамина D в сочетании. с упражнениями с отягощениями (RE). Объединяя анализ размера мышц и локальной гемодинамики тканей in vivo, метаболомный анализ мышечной ткани и изолированных митохондрий, а также изменения в анаболических клеточных сигналах, метаболизме липидов и окислительной способности первичных мышечных клеток in vitro, исследователи определят механизмы, лежащие в основе мышечного ответа на восполнение запасов витамина D. Наши предыдущие результаты вместе с данными о том, что физические упражнения улучшают запасание и восстановление витамина D в мышцах, позволяют предположить, что восполнение запасов витамина D синергизирует с RE для улучшения метаболической функции мышц и синтеза белка. Наша общая цель состоит в том, чтобы изучить митохондриальную функцию и анаболическую резистентность в качестве потенциальных мишеней действия витамина D на мышечный метаболизм, размер и силу в предотвращении прогрессирования кахексии. Целями этого исследования являются: 1) неинвазивная количественная оценка перераспределения липидов, локального метаболизма мышечной ткани, а также мышечной массы и силы у больных раком до и после 12 недель двойного слепого восполнения запасов витамина D с помощью упражнений и белковых добавок (VitD) по сравнению с только упражнения и белковые добавки (Ctl); 2) определить различия в функции митохондрий мышц в живой ткани, взятой при биопсии икроножной мышцы человека из VitD, по сравнению с Ctl; и 3) определить механизмы, с помощью которых витамин D и физические упражнения регулируют передачу мышечных анаболических сигналов и митохондриальную активность в первичных культурах мышечных трубок человека. Наша основная гипотеза заключается в том, что витамин D способствует доступности мышечных липидов для β-окисления в ответ на физическую нагрузку, тем самым предотвращая липотоксичность в мышцах и потенциально улучшая анаболическую чувствительность в мышцах при раковой кахексии. Влияние этого проекта, первого исследования питания и физических упражнений, разработанного как недорогое вмешательство, заключается в понимании влияния витамина D на метаболическую и анаболическую динамику, которая лежит в основе дисфункции в кахектичных мышцах. Если витамин D способствует расщеплению липидов, метаболической функции мышц и/или анаболической чувствительности, эти адаптации в конечном итоге улучшат терапию рака, борясь с раковой кахексией. Кроме того, методы диффузной оптической спектроскопии могут определить минимальную эффективную дозу вмешательства для оптимизации метаболического здоровья, что приведет к более практичным и индивидуальным рецептам образа жизни для снижения затрат на здравоохранение.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

1

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 45 лет до 75 лет (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный рак легкого II-IV стадии, и им должно быть запланировано радикальное нехирургическое лечение.

Пациенты могут иметь в анамнезе предшествующее злокачественное новообразование.

Раковая кахексия легкой степени, определяемая по шкале miniCASCO от 0 до 25 баллов.

Недостаточность витамина D, определяемая как 25(OH)D < 32 нг/мл.

Возраст от 45 до 75 лет. Стратифицированная рандомизация по возрасту

Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2 (см. Приложение A).

Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев

Пациенты должны иметь нормальную функцию почек и печени, как определено ниже:

АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × верхний предел нормы креатинина в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы.

Способен глотать жидкие жидкости

Отсутствие неконтролируемого заболевания, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Текущая или активная серьезная инфекция
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Неконтролируемая сердечная аритмия
  • Неконтролируемая гипертония
  • Психическое заболевание или социальная ситуация, препятствующая выполнению требований обучения

Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

Пациентов с нелеченными метастазами в головной мозг следует исключить из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие в этом испытании при условии, что они завершили лечение по крайней мере за один день до регистрации.

Аллергические реакции на сыворотку или молочные белки в анамнезе.

Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

Пациенты с кальций-оксалатным нефролитиазом в анамнезе исключаются.

Пациенты со значительной историей мальабсорбции (например, глютеновая спру, синдром короткой кишки, ВЗК или другие заболевания, определяемые лечащим врачом) исключены.

Пациенты не будут соответствовать критериям, если они активно получают лечение от дефицита витамина D и недавно (3 месяца) в анамнезе получали добавки витамина D (> 1000 МЕ) или добавки кальция (> 800 мг).

Следующие критерии исключения позволят избежать возможности ранее существовавших мышечных нарушений: наличие врожденных миопатий в анамнезе; неврологическое расстройство, связанное с последствиями спинального расстройства; заболевание диска или сосудистое заболевание; тремор и ригидность.

Пациенты также будут исключены, если они сообщают об хирургическом вмешательстве на нижних конечностях (LE) или травме LE за последние 3 месяца или в анамнезе о первичном гиперпаратиреозе; или рабдомиолиза.

Дополнительные критерии исключения включают участие в запланированной программе упражнений с отягощениями в течение 1 месяца;

  • металлические имплантаты или другие противопоказания к МРТ;
  • диабет,
  • запущенная почечная недостаточность,
  • неконтролируемая гипертония;
  • статус витамина D (25(OH)D) > 32 нг/мл.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ
  • Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
  • Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
  • Маскировка: ЧЕТЫРЕХМЕСТНЫЙ

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
PLACEBO_COMPARATOR: Контроль (Контр.)
Упражнения с отягощениями Standard of Care и белковые добавки с капсулой плацебо по времени ежедневно в течение 12 недель.
Капсулы плацебо даются ежедневно в течение 12 недель.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Витамин Д
Упражнения с отягощениями Standard of Care и белковые добавки с дозировкой 5000 МЕ витамина D ежедневно в течение 12 недель
5000 МЕ витамина D ежедневно в течение 12 недель

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Неинвазивная количественная оценка распределения липидов в мышцах
Временное ограничение: Изменение между неделей 0 и неделей 12
МРТ/МРС
Изменение между неделей 0 и неделей 12
Локальное потребление кислорода мышцами
Временное ограничение: Изменение между неделей 0 и неделей 12
Ближняя инфракрасная спектроскопия + диффузная корреляционная спектроскопия будут объединены для оценки изменений в потреблении кислорода локальной мышечной тканью (измерение VO2)
Изменение между неделей 0 и неделей 12
Мышечная масса
Временное ограничение: Изменение между неделей 0 и неделей 12
МРТ
Изменение между неделей 0 и неделей 12
Мышечная сила
Временное ограничение: Изменение между неделей 0, неделей 6, неделей 12
Максимальные произвольные сокращения и максимум 1-повторения будут объединены, чтобы обеспечить всестороннюю оценку мышечной силы.
Изменение между неделей 0, неделей 6, неделей 12

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Функция митохондрий в мышечных волокнах в свежих мышечных волокнах ex vivo
Временное ограничение: Эксперименты будут проводиться на ткани, собранной на 12-й неделе исследования биопсии.

Определите различия в функции митохондрий мышц в живой ткани, взятой при биопсии икроножной мышцы человека из VitD, по сравнению с Ctl, измерив скорость потребления кислорода живой тканью. Меры дыхания будут объединены для оценки функции митохондрий.

Митохондриальное дыхание будет измеряться анализатором внеклеточного потока XF96 Seahorse.

Эксперименты будут проводиться на ткани, собранной на 12-й неделе исследования биопсии.
Функция митохондрий в мышечных волокнах в свежих мышечных волокнах ex vivo
Временное ограничение: Эксперименты будут проводиться на ткани, собранной на 12-й неделе исследования биопсии.

Определите различия в функции митохондрий мышц в живой ткани, взятой при биопсии икроножной мышцы человека из VitD, по сравнению с Ctl, измерив скорость потребления кислорода живой тканью. Меры по окислению жирных кислот будут объединены для оценки функции митохондрий.

Окисление жирных кислот будет оцениваться путем мониторинга OCR клеток без экзогенной глюкозы или глутамина (Gln) ± специфический ингибитор окисления жирных кислот (FAO), этомоксир (40 мкМ).

Эксперименты будут проводиться на ткани, собранной на 12-й неделе исследования биопсии.
Метаболомика с разрешением стабильных изотопов для описания метаболизма жирных кислот по отношению к другим топливным субстратам в свежих мышечных волокнах ex vivo
Временное ограничение: Эксперименты будут проводиться с живой тканью, собранной на 12-й неделе исследования биопсии.
Определите относительную роль витамина D в липидном, аминокислотном и энергетическом метаболизме, включая глюкозу, глютамин и β-окисление в интактных мышечных волокнах. Мы будем культивировать с 13C8-октаноатом, 13C6-глюкозой или 13C5-Gln и измерять распределение изотопомеров метаболитов для достижения этой цели.
Эксперименты будут проводиться с живой тканью, собранной на 12-й неделе исследования биопсии.
Используйте эксперименты с клеточными культурами, чтобы понять анаболические сигналы в ответ на витамин D с растяжением волокон или без него.
Временное ограничение: Эксперименты будут проводиться на ткани, собранной на 12-й неделе исследования биопсии.
Определите механизмы, с помощью которых витамин D и RE регулируют анаболические сигналы в первичных культурах мышечных трубок человека. Изменения в сигнальных путях, связанных с гипертрофией, включая Akt, mTOR, MAPK и AMPK, будут измеряться с помощью фосфо-вестерн-блоттинга для определения реакции на кальцитриол, пальмитат и растяжку в мышечных трубках.
Эксперименты будут проводиться на ткани, собранной на 12-й неделе исследования биопсии.
Используйте эксперименты с клеточными культурами для измерения митохондриальной активности в ответ на витамин D с растяжением волокна или без него.
Временное ограничение: Эксперименты будут проводиться на ткани, собранной на 12-й неделе исследования биопсии.
Чтобы понять, как витамин D и RE регулируют митохондриальную активность в первичных культурах миотрубочек человека, исследователи измерят скорость внеклеточного подкисления (ECAR) в ответ на добавление кальцитриола. Это будет оцениваться путем добавления ингибитора СРТ-1 этомоксира (40 мкМ) и ингибитора АТФ-синтазы олигомицина.
Эксперименты будут проводиться на ткани, собранной на 12-й неделе исследования биопсии.
Используйте эксперименты с клеточными культурами для измерения митохондриальной активности в ответ на витамин D с растяжением волокна или без него.
Временное ограничение: Эксперименты будут проводиться на ткани, собранной на 12-й неделе исследования биопсии.

Определите механизмы, с помощью которых витамин D и RE регулируют митохондриальную активность в первичных культурах мышечных трубок человека.

Исследователи будут измерять концентрацию АТФ в мышечных трубках в ответ на добавление кальцитриола.

Эксперименты будут проводиться на ткани, собранной на 12-й неделе исследования биопсии.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

23 мая 2018 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

13 сентября 2018 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

13 сентября 2018 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

20 марта 2017 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

3 мая 2017 г.

Первый опубликованный (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

8 мая 2017 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

14 октября 2020 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

12 октября 2020 г.

Последняя проверка

1 октября 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Дефицит витамина D

Клинические исследования Плацебо

Подписаться