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Vitamina D para Função Metabólica Muscular na Caquexia do Câncer

12 de outubro de 2020 atualizado por: David Travis Thomas

A Contribuição da Vitamina D para a Função Metabólica Muscular na Caquexia do Câncer

O estudo proposto visa examinar a função mitocondrial como um potencial alvo de ação da vitamina D no metabolismo, tamanho e força muscular na prevenção da progressão da caquexia. Este é o primeiro ensaio clínico projetado para entender os efeitos da vitamina D na dinâmica metabólica muscular que conduz à disfunção no músculo caquético. Nossos dados preliminares sugerem que a vitamina D promove a partição lipídica e a função metabólica muscular, que os pesquisadores hipotetizam, irá mitigar a caquexia através da melhoria da saúde e qualidade muscular que se traduz em fadiga reduzida e melhor resiliência do paciente à terapia multimodal do câncer.

Visão geral do estudo

Status

Concluído

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A reposição de vitamina D está ligada à melhora da função mitocondrial muscular, deposição e preservação de lipídeos; no entanto, embora a insuficiência de vitamina D seja comum no câncer, os efeitos mecanísticos da vitamina D na saúde metabólica muscular em pacientes com câncer não foram estudados. É importante abordar isso porque a caquexia do câncer é caracterizada por perda muscular acentuada, resistência anabólica, infiltração de gordura ectópica, disfunção mitocondrial e contribui para a diminuição da sobrevida. Com novas estratégias para abordar essa lacuna de conhecimento, os pesquisadores usarão uma combinação de abordagens analíticas metabólicas avançadas com sistemas de modelos complementares em cultura de células e seres humanos para entender os mecanismos bioquímicos e fisiológicos subjacentes à caquexia do câncer em relação ao papel da vitamina D em conjunto com exercício resistido (ER). Ao combinar análises do tamanho do músculo e da hemodinâmica do tecido local in vivo, análises metabolômicas do tecido muscular e mitocôndrias isoladas e mudanças na sinalização celular anabólica, metabolismo lipídico e capacidade oxidativa das células musculares primárias in vitro, os pesquisadores identificarão os mecanismos subjacentes à resposta muscular a reposição de vitamina D. Nossas descobertas anteriores, juntamente com dados de que o exercício melhora o armazenamento e a recuperação de vitamina D muscular, sugerem que a reposição de vitamina D sinergiza com o ER para melhorar a função metabólica muscular e a síntese de proteínas. Nosso objetivo geral é examinar a função mitocondrial e a resistência anabólica como potenciais alvos de ação da vitamina D no metabolismo, tamanho e força muscular na prevenção da progressão da caquexia. Os objetivos deste estudo são: 1) quantificar de forma não invasiva a redistribuição lipídica, o metabolismo do tecido muscular local e a massa e força muscular de pacientes com câncer antes e após 12 semanas de reposição duplamente cega de vitamina D com exercícios e suplementação de proteína (VitD) em comparação com exercício e suplementação de proteína apenas (Ctl); 2) determinar diferenças na função mitocondrial muscular em tecido vivo biopsiado de gastrocnêmio humano de VitD em comparação com Ctl; e 3) identificar os mecanismos pelos quais a vitamina D e o exercício regulam a sinalização anabólica muscular e a atividade mitocondrial em culturas primárias de miotubos humanos. Nossa hipótese central é que a vitamina D promove a disponibilidade de lipídios musculares para a β-oxidação em resposta ao exercício, evitando assim a lipotoxicidade no músculo e potencialmente melhorando a sensibilidade anabólica no músculo durante a caquexia do câncer. O impacto deste projeto, o primeiro estudo de nutrição e exercícios concebido como uma intervenção barata, é entender o efeito da vitamina D na dinâmica metabólica e anabólica que sustenta a disfunção no músculo caquético. Se a vitamina D promove a partição lipídica, a função metabólica muscular e/ou a sensibilidade anabólica, essas adaptações acabarão por melhorar a terapia do câncer ao combater a caquexia do câncer. Além disso, as técnicas de espectroscopia óptica difusa têm o potencial de identificar a dose mínima de intervenção efetiva para otimizar a saúde metabólica, levando a prescrições de estilo de vida mais práticas e individualizadas para reduzir os custos com saúde.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

1

Estágio

  • Não aplicável

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Kentucky
      • Lexington, Kentucky, Estados Unidos, 40536
        • Markey Cancer Center

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

45 anos a 75 anos (ADULTO, OLDER_ADULT)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

Os pacientes devem ter câncer de pulmão em estágio II-IV confirmado histologicamente ou citologicamente e ser planejados para terapia não cirúrgica definitiva.

Os pacientes podem ter uma história de malignidade anterior.

Caquexia de câncer leve, definida pela pontuação miniCASCO de 0-25 pontos

Insuficiência de vitamina D, definida como 25(OH)D < 32 ng/ml

De 45 a 75 anos. Randomização estratificada por idade

Status de desempenho ECOG ≤ 2 (consulte o Apêndice A).

Esperança de vida superior a 3 meses

Os pacientes devem ter funções renais e hepáticas normais, conforme definido abaixo:

AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional de creatinina normal dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.

Capaz de engolir líquidos finos

Nenhuma doença descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infecção grave contínua ou ativa
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca não controlada
  • hipertensão descontrolada
  • Doença psiquiátrica ou situação social que impeça o cumprimento dos requisitos do estudo

Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

Os pacientes com metástases cerebrais não tratadas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Os pacientes com metástase cerebral tratada são elegíveis para este estudo, desde que tenham concluído o tratamento pelo menos um dia antes do registro.

Histórico de reações alérgicas a soro de leite ou proteínas do leite.

Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

Pacientes com história de nefrolitíase por oxalato de cálcio são excluídos.

Pacientes com histórico significativo de má absorção (por exemplo, espru celíaco, síndrome do intestino curto, DII ou outra, conforme determinado pelo médico assistente) são excluídos.

Os pacientes não serão elegíveis se receberem tratamento ativo para deficiência de vitamina D e tiverem histórico recente (3 meses) de suplementação de vitamina D (>1.000 UI) ou suplementação de cálcio (>800 mg).

Os seguintes critérios de exclusão evitarão a possibilidade de comprometimento muscular preexistente: história de miopatias congênitas; distúrbio neurológico envolvendo sequelas de desarranjo da coluna vertebral; doença de disco ou doença vascular; tremor e rigidez.

Os pacientes também serão excluídos se relatarem cirurgia ou lesão de membro inferior (LE) nos últimos 3 meses ou história médica pregressa de hiperparatireoidismo primário; ou rabdomiólise.

Critérios de exclusão adicionais incluem participação em um programa de exercícios de resistência programado por 1 mês;

  • implantes metálicos ou outras contra-indicações para a ressonância magnética;
  • diabetes,
  • doença renal avançada,
  • hipertensão descontrolada;
  • um status de vitamina D (25(OH)D) de > 32ng/mL.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: CUIDADOS DE SUPORTE
  • Alocação: RANDOMIZADO
  • Modelo Intervencional: PARALELO
  • Mascaramento: QUADRUPLICAR

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
PLACEBO_COMPARATOR: Controle (Ctl)
Exercício de resistência Standard of Care e suplementação proteica cronometrada com cápsula de placebo diariamente por 12 semanas
Suplemento dietético: Placebo
Cápsulas de placebo administradas diariamente por 12 semanas
EXPERIMENTAL: Vitamina D
Exercício de resistência Standard of Care e suplementação proteica cronometrada com 5.000 UI de vitamina D diariamente por 12 semanas
Suplemento dietético: Vitamina D
5.000 UI de vitamina D administrada diariamente por 12 semanas

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Quantificação não invasiva da distribuição de lipídios musculares
Prazo: Mudança entre a Semana 0 e a Semana 12
Ressonância magnética/RMS
Mudança entre a Semana 0 e a Semana 12
Consumo local de oxigênio muscular
Prazo: Mudança entre a Semana 0 e a Semana 12
Medidas de espectroscopia de infravermelho próximo + espectroscopia de correlação difusa serão combinadas para avaliar mudanças no consumo de oxigênio do tecido muscular local (medida de VO2)
Mudança entre a Semana 0 e a Semana 12
Massa muscular
Prazo: Mudança entre a Semana 0 e a Semana 12
Ressonância magnética
Mudança entre a Semana 0 e a Semana 12
Força muscular
Prazo: Mudança entre Semana 0, Semana 6, Semana 12
Contrações voluntárias máximas e máxima de 1 repetição serão agregadas para fornecer uma avaliação abrangente da força muscular
Mudança entre Semana 0, Semana 6, Semana 12

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Função mitocondrial em fibras musculares em fibras musculares frescas ex vivo
Prazo: Os experimentos serão conduzidos a partir de tecido coletado na biópsia do estudo da semana 12

Determine as diferenças na função mitocondrial muscular em tecido vivo biopsiado de gastrocnêmio humano de VitD em comparação com Ctl pela taxa de consumo de oxigênio de tecido vivo medido. As medidas de respiração serão combinadas para avaliar a função mitocondrial

A respiração mitocondrial será medida pelo analisador de fluxo extracelular XF96 Seahorse
Os experimentos serão conduzidos a partir de tecido coletado na biópsia do estudo da semana 12
Função mitocondrial em fibras musculares em fibras musculares frescas ex vivo
Prazo: Os experimentos serão conduzidos a partir de tecido coletado na biópsia do estudo da semana 12

Determine as diferenças na função mitocondrial muscular em tecido vivo biopsiado de gastrocnêmio humano de VitD em comparação com Ctl pela taxa de consumo de oxigênio de tecido vivo medido. Medidas de oxidação de ácidos graxos serão combinadas para avaliar a função mitocondrial

A oxidação de ácidos graxos será estimada monitorando o OCR de células sem glicose exógena ou glutamina (Gln) ± um inibidor específico da oxidação de ácidos graxos (FAO), etomoxir (40 µM)
Os experimentos serão conduzidos a partir de tecido coletado na biópsia do estudo da semana 12
Metabolômica resolvida por isótopos estáveis ​​para descrever o metabolismo de ácidos graxos em relação a outros substratos de combustível em fibras musculares frescas ex vivo
Prazo: Os experimentos serão conduzidos a partir de tecido vivo coletado na biópsia do estudo da semana 12
Determine a importância relativa da vitamina D no metabolismo de lipídios, aminoácidos e energia envolvendo glicose, glutamina e β-oxidação em fibras musculares intactas. Vamos cultivar com 13C8-octanoato, 13C6-glicose ou 13C5-Gln e medir as distribuições de isotopômeros de metabólitos para atingir esse objetivo.
Os experimentos serão conduzidos a partir de tecido vivo coletado na biópsia do estudo da semana 12
Utilize a experimentação de cultura de células para entender a sinalização anabólica em resposta à vitamina D com ou sem estiramento de fibra.
Prazo: Os experimentos serão conduzidos a partir de tecido coletado na biópsia do estudo da semana 12
Identificar os mecanismos pelos quais a vitamina D e RE regulam a sinalização anabólica em culturas primárias de miotubos humanos. Alterações nas vias de sinalização associadas à hipertrofia, incluindo Akt, mTOR, MAPK e AMPK, serão medidas por phospho-western blot para determinar a resposta ao tratamento com calcitriol, palmitato e alongamento nos miotubos.
Os experimentos serão conduzidos a partir de tecido coletado na biópsia do estudo da semana 12
Utilize a experimentação de cultura de células para medir a atividade mitocondrial em resposta à vitamina D com ou sem estiramento de fibra.
Prazo: Os experimentos serão conduzidos a partir de tecido coletado na biópsia do estudo da semana 12
Para entender como a vitamina D e RE regulam a atividade mitocondrial em culturas primárias de miotubos humanos, os pesquisadores medirão a taxa de acidificação extracelular (ECAR) em resposta à suplementação de calcitriol. Isso será avaliado através da adição do inibidor de CPT-1 etomoxir (40 µM) e do inibidor de ATP-sintase oligomicina
Os experimentos serão conduzidos a partir de tecido coletado na biópsia do estudo da semana 12
Utilize a experimentação de cultura de células para medir a atividade mitocondrial em resposta à vitamina D com ou sem estiramento de fibra.
Prazo: Os experimentos serão conduzidos a partir de tecido coletado na biópsia do estudo da semana 12

Identificar os mecanismos pelos quais a vitamina D e RE regulam a atividade mitocondrial em culturas primárias de miotubos humanos.

Os investigadores medirão a concentração de ATP nos miotubos em resposta à suplementação de calcitriol.
Os experimentos serão conduzidos a partir de tecido coletado na biópsia do estudo da semana 12

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

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David Travis Thomas

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (REAL)

23 de maio de 2018

Conclusão Primária (REAL)

13 de setembro de 2018

Conclusão do estudo (REAL)

13 de setembro de 2018

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

20 de março de 2017

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

3 de maio de 2017

Primeira postagem (REAL)

8 de maio de 2017

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (REAL)

14 de outubro de 2020

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

12 de outubro de 2020

Última verificação

1 de outubro de 2020

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • MCC-15-LUN-102
  • MCC Protocol #15-1024-F1V (OUTRO: Univ of KY Markey Cancer Center)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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