Многоцентровое исследование по определению роли жирных кислот в сыворотке крови в предотвращении ретинопатии недоношенных (MDM) (MDM)

Ежегодно около 10-12 % всех детей в Европе и США рождаются недоношенными, что приводит к рождению 950 000 недоношенных детей в год (500 000 в Европе и 450 000 в США). Прямые осложнения преждевременных родов ежегодно приводят к миллиону смертей во всем мире, а преждевременные роды являются фактором риска более чем в 50% всех неонатальных смертей. Кроме того, преждевременные роды могут привести к ряду долгосрочных осложнений у выживших, при этом частота и тяжесть неблагоприятных исходов возрастают с уменьшением гестационного возраста и снижением качества медицинской помощи. Годовые затраты, помимо страданий пациентов и эмоционального стресса родителей, на уход за недоношенными в США составляют 26,2 миллиарда долларов США с точки зрения неотложной неонатальной интенсивной терапии, последующих долгосрочных потребностей в комплексной медицинской помощи, а также потерянной экономической производительности.

Возможные проблемы, которые могут возникнуть после преждевременных родов:

Заболевания органов (кишечник, сердце, легкие - БЛД и астма), уши (нарушения слуха), глаза (РН и проблемы со зрением).

Проблемы с кормлением и задержка развития, Плохой общий рост, Физические недостатки, такие как церебральный паралич, Когнитивные нарушения, Неспособность к обучению или поведенческие проблемы, такие как дефицит внимания (СДВ) или расстройства аутистического спектра. Среди детей, рожденных крайне недоношенными, т. е. на сроке гестации менее 28 недель или с экстремально низкой массой тела при рождении (<1000 г), у 20–30% могут обнаруживаться нарушения развития, требующие лечения (3, 4). Нарушение когнитивного развития и ненормальное поведение могут вызвать проблемы в школе; в некоторых странах процент трудностей в обучении среди недоношенных детей достигает 25%.

Многое было сделано для улучшения ухода за новорожденными, т.е. целевые уровни насыщения кислородом были предметом обширных дискуссий и клинических испытаний. Фактически, оптимальный уровень насыщения кислородом для недоношенных детей был назван «движущейся мишенью», колеблющейся почти так же, как уровни насыщения кислородом у наших пациентов. Достижение консенсуса относительно того, какими должны быть эти уровни, все еще продолжается. Доставка питательных веществ является еще одной важной и центральной областью неонатальной помощи, которая тесно связана с исходом заболеваемости и нуждается в руководствах, основанных на фактических данных. Таким образом, проект направлен на улучшение доставки питательных веществ, чтобы предотвратить или уменьшить развитие преждевременной инвалидности.

В неонатологии существует давняя традиция разработки национальных, а в некоторых случаях и местных руководств по уходу в каждом отдельном отделении интенсивной терапии новорожденных (ОИТН). Это привело к широкому спектру подходов к лечению и стратегий, основанных на опыте. Эти подходы могут различаться между странами и больницами и даже между неонатологами в одной и той же больнице. Например, существует фрагментарный подход и неполное соответствие рекомендациям по доставке питательных веществ — важному медицинскому параметру, тесно связанному с неонатальной заболеваемостью. Хотя в области неонатологии было зарегистрировано более 3000 рандомизированных контролируемых испытаний, лишь немногие вмешательства до сих пор подвергались беспристрастной оценке.

Имеющиеся рекомендации по питанию жирными кислотами не основаны на фактических данных, и не известны ни оптимальный состав, ни количества, необходимые для удовлетворения потребностей этих недоношенных детей. Известно, что у большинства детей, рожденных крайне недоношенными, развивается большой дефицит энергии, что приводит к плохому неонатальному росту. Многие испытывают умеренную гипергликемию, связанную с инфузией липидов. Гипергликемия является серьезным фактором риска преждевременной смертности, а также РН и других нарушений у недоношенных. При использовании широко используемых липидных растворов у недоношенных новорожденных наблюдается быстрое снижение доли жирных кислот в крови: длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот (ДЦПНЖК), арахидоновой кислоты (АК) и ДГК по сравнению с внутриутробной ситуацией.

В Швеции ежегодно рождается около 300 детей крайне недоношенными, то есть до 28 недель беременности. При современной неонатальной помощи дети, рожденные уже на 23-24 неделе беременности, во втором триместре беременности, имеют более 50% шансов на выживание. Третий триместр представляет собой период интенсивного роста и дифференцировки центральной нервной системы (ЦНС), частью которой является сетчатка, с быстрым формированием синапсов и дендритных шипиков и развитием фоторецепторных клеток сетчатки. В течение этого внутриутробного периода АК и ДГК избирательно передаются от матери к плоду, и фракции ДГК в крови увеличиваются по сравнению с материнскими значениями. Фракции АК высокие, в два раза выше, чем у матери, по крайней мере, с 24 недель беременности. После очень преждевременных родов фракции АК и ДГК падают. Глюкоза внутриутробно, а не липиды, является основным источником энергии, и ДЦПНЖК, переносимые в течение третьего триместра, играют важную структурную и функциональную роль в мембранах центральной нервной системы и большинства других органов.

ДГК, которая является омега-3 ДЦПНЖК, получена из водорослей и жирной рыбы, является преобладающей жирной кислотой мембранных фосфолипидов в сером веществе головного мозга и сетчатке, особенно в ее наружных сегментах стержня. DHA является не только структурным компонентом клеточных мембран, но и необходим для правильного функционирования мембран. Поскольку способность синтезировать ДГК у людей и особенно у младенцев ограничена, она должна быть обеспечена с пищей. Пищевая ДГК необходима для оптимального функционального созревания сетчатки и зрительной коры, она является основным компонентом в синаптических узлах, модулируя поглощение и высвобождение нейротрансмиттеров. Абсолютное накопление ДГК в головном мозге больше до, чем после родов, и ДГК также накапливается в жировой ткани. Кроме того, омега-3 ДЦПНЖК способны снижать окислительный стресс, нарушение метаболизма глюкозы и воспаление.

В то время как многие исследования были сосредоточены на ДГК и ее роли в развитии плода и новорожденного, лишь немногие исследования касались роли омега-6 ДЦПНЖК АК в течение внутриутробной жизни и после преждевременных родов. Подобно ДГК, АК является важным компонентом клеточных мембран. Измененный состав клеточной мембраны приводит к изменению функции клетки. АК в изобилии содержится в эндотелии сосудов и в глии, где она играет иную роль, чем ДГК, которая особенно распространена в наружных сегментах палочек сетчатки, а также в синапсах и сером веществе головного мозга. В сетчатке метаболиты АК способствуют нейроваскулярной связи, т. е. модуляции кровотока с активностью нейронов. Метаболиты АК стимулируют и ингибируют воспаление и ангиогенез. Кроме того, АК участвует в контроле тонуса кровеносных сосудов, а производные АК опосредуют как расслабление, так и сокращение сосудов. Низкие концентрации АК связаны с поздним началом сепсиса у недоношенных детей. Недавно сообщалось об улучшении развития у глубоконедоношенных детей, получавших в два раза больше АК, чем ДГК, чем у детей, получавших равные количества АК и ДГК.

После чрезвычайно преждевременных родов расход энергии увеличивается, пероральное питание часто занимает несколько недель, и в первые недели постнатального периода неизменно требуется полное парентеральное питание (ППП). После рождения липиды являются основным источником энергии, первоначально как неотъемлемая часть вводимого ППП.

У недоношенных детей, которым вводили растворы липидов для парентерального введения на основе сои и оливкового масла (Интралипид и Клинолеин), наблюдался низкий уровень ДЦПНЖК, и было рекомендовано повышенное поступление ДГК. Было продемонстрировано, что низкие уровни ДГК связаны с нарушением чувствительности плода к инсулину, а резистентность к инсулину у недоношенных детей является обычным явлением и тесно связана с неонатальной заболеваемостью. В нескольких исследованиях изучалась связь между низким уровнем АА и заболеваемостью недоношенных новорожденных.

Одним из наиболее тяжелых заболеваний, поражающих недоношенных детей, является РН, угрожающая зрению, расстройство, характеризующееся снижением васкуляризации сетчатки с последующей патологической неоваскуляризацией, которая может привести к отслойке сетчатки и слепоте, сходной с диабетической ретинопатией. ROP развивается в неонатальном периоде, и исход доступен в доношенном возрасте (40 постменструальных недель), что делает его полезным маркером краткосрочного исхода нейроваскулярного развития в интервенционных исследованиях.

В исследованиях на животных диета, богатая омега-3 ДЦПНЖК, уменьшала патологическую неоваскуляризацию сетчатки при ретинопатии, индуцированной кислородом, за счет уменьшения медиаторов воспаления и ослабления активации эндотелиальных клеток.

В двух недавних исследованиях частота ретинопатии, требующей лечения, а также холестаза была значительно снижена при использовании раствора, содержащего рыбий жир (СМОФлипид), по сравнению с клинолеиком у недоношенных детей с массой тела при рождении 1250 г. Кроме того, частота РН была снижена у детей, получавших СМОФлипид, по сравнению с теми, кто получал Интралипид. Не было опубликовано ни одного рандомизированного контролируемого исследования, сравнивающего традиционное введение жирных кислот без и с добавлением АК и ДГК с рождения в отношении РН.