Studio multicentrico per determinare il ruolo degli acidi grassi nel siero nella prevenzione della retinopatia del prematuro (MDM) (MDM)

Ogni anno circa il 10-12% di tutti i bambini in Europa e negli Stati Uniti nasce prematuro, il che si traduce in 950.000 neonati prematuri all'anno (500.000 in Europa e 450.000 negli Stati Uniti). Le complicazioni dirette della nascita pretermine rappresentano un milione di morti ogni anno in tutto il mondo e la nascita pretermine è un fattore di rischio in oltre il 50% di tutte le morti neonatali. Inoltre, la nascita pretermine può provocare una serie di complicazioni a lungo termine nei sopravvissuti, con la frequenza e la gravità degli esiti avversi che aumentano con la diminuzione dell'età gestazionale e la diminuzione della qualità delle cure. I costi annuali, oltre alla sofferenza del paziente e allo stress emotivo dei genitori, dell'assistenza pretermine negli Stati Uniti ammontano a 26,2 miliardi di dollari statunitensi in termini di terapia intensiva neonatale immediata, successive complesse esigenze sanitarie a lungo termine, nonché perdita di produttività economica.

I possibili problemi che possono verificarsi dopo un parto pretermine sono:

Disturbi d'organo (intestino, cuore, polmone - BPD e asma), orecchie (problemi di udito), occhi (ROP e problemi visivi).

Problemi di alimentazione e ritardo di crescita, Scarsa crescita generale, Disabilità fisiche come paralisi cerebrale, Compromissione cognitiva, Disabilità di apprendimento o problemi comportamentali come deficit di attenzione (ADD) o disturbi dello spettro autistico. Dei bambini nati estremamente prematuri, cioè a meno di 28 settimane di gestazione o con peso alla nascita estremamente basso (<1000 g), il 20-30% può mostrare disturbi dello sviluppo che richiedono un trattamento (3, 4). Lo sviluppo cognitivo alterato e il comportamento anormale possono causare problemi a scuola; in alcuni paesi la percentuale di difficoltà di apprendimento nella popolazione pretermine raggiunge il 25%.

Molto è stato fatto per migliorare l'assistenza neonatale, ad es. i livelli target per la saturazione di ossigeno sono stati oggetto di ampie discussioni e sperimentazioni cliniche. Infatti, il livello ottimale di saturazione dell'ossigeno per i neonati pretermine è stato definito "un bersaglio mobile", fluttuando quasi quanto i livelli di saturazione dell'ossigeno dei nostri pazienti. Raggiungere un consenso su quali dovrebbero essere questi livelli è ancora un lavoro in corso. La somministrazione di nutrienti è un'altra area importante e centrale dell'assistenza neonatale che è strettamente associata all'esito della morbilità e necessita di linee guida basate sull'evidenza. Il progetto mira quindi a migliorare l'apporto di nutrienti per prevenire o ridurre lo sviluppo di disabilità pretermine.

C'è una lunga tradizione in neonatologia nello sviluppo di linee guida nazionali e in alcuni casi locali per l'assistenza in ogni singola Unità di Terapia Intensiva Neonatale (UTIN). Ciò ha portato a un'ampia gamma di approcci terapeutici e strategie basate sull'esperienza. Questi approcci possono differire tra paesi e ospedali e persino tra neonatologi dello stesso ospedale. C'è, ad esempio, un approccio frammentato e una conformità incompleta alle linee guida per la somministrazione di nutrienti, un importante parametro medico strettamente associato alle morbilità neonatali. Sebbene siano stati segnalati oltre 3000 studi randomizzati controllati nel campo della neonatologia, pochi interventi sono stati ancora sottoposti a valutazione imparziale.

Le linee guida nutrizionali disponibili sugli acidi grassi non sono basate sull'evidenza e non sono note né la composizione ottimale né le quantità necessarie per soddisfare le esigenze di questi bambini immaturi. Quello che si sa è che la maggior parte dei bambini nati estremamente prematuri sviluppa un grande deficit energetico che risulta in una scarsa crescita neonatale. Molti sperimentano una moderata iperglicemia associata all'infusione di lipidi. L'iperglicemia è un forte fattore di rischio per la mortalità pretermine così come per la ROP e altri disturbi della prematurità. Con le soluzioni lipidiche comunemente utilizzate, i neonati pretermine sperimentano un rapido declino delle proporzioni di acidi grassi nel sangue degli acidi grassi polinsaturi a catena lunga (LCPUFA), dell'acido arachidonico (AA) e del DHA, rispetto alla situazione intrauterina.

In Svezia, circa 300 bambini nascono estremamente prematuri, cioè prima delle 28 settimane di gestazione all'anno. Con le moderne cure neonatali, i bambini nati già a 23-24 settimane di gestazione, nel secondo trimestre di gestazione, hanno più del 50% di possibilità di sopravvivenza. Il terzo trimestre è un periodo di intensa crescita e differenziazione del sistema nervoso centrale (SNC) di cui fa parte la retina, con rapida formazione di sinapsi e spine dendritiche e sviluppo di cellule fotorecettrici retiniche. Durante questo periodo di tempo fetale AA e DHA vengono trasferiti selettivamente dalla madre al suo feto e le frazioni ematiche di DHA aumentano al di sopra dei valori materni. Le frazioni AA sono alte, il doppio di quelle della madre, da almeno 24 settimane di gestazione. Dopo un parto molto pretermine, le frazioni di AA e DHA diminuiscono. In utero il glucosio, non i lipidi, è la principale fonte di energia e gli LCPUFA trasferiti durante il terzo trimestre svolgono importanti ruoli strutturali e funzionali nelle membrane del sistema nervoso centrale e nella maggior parte degli altri organi.

Il DHA, che è un omega-3 LCPUFA derivato da alghe e pesci grassi, è l'acido grasso predominante dei fosfolipidi di membrana nella materia grigia del cervello e nella retina, in particolare nei segmenti esterni dei bastoncelli. Il DHA non è semplicemente un componente strutturale delle membrane cellulari, ma è essenziale per il corretto funzionamento delle membrane. Poiché la capacità di sintetizzare il DHA è limitata negli esseri umani e soprattutto nei neonati, deve essere fornita con la dieta. Il DHA alimentare è necessario per una maturazione funzionale ottimale della retina e della corteccia visiva, è un componente importante nel sito sinaptico, modulando l'assorbimento e il rilascio dei neurotrasmettitori. L'accrescimento assoluto di DHA nel cervello è maggiore prima che dopo il termine e il DHA si accumula anche nel tessuto adiposo. Inoltre, l'omega-3 LCPUFA ha il potenziale per ridurre lo stress ossidativo, il metabolismo del glucosio squilibrato e l'infiammazione.

Mentre molti studi si sono concentrati sul DHA e sul suo ruolo nello sviluppo fetale e neonatale, pochi studi hanno affrontato il ruolo dell'omega-6 LCPUFA AA durante la vita fetale e dopo la nascita pretermine. Come il DHA, l'AA è un componente importante delle membrane cellulari. La composizione alterata della membrana cellulare si traduce in una funzione cellulare alterata. L'AA è abbondante nell'endotelio vascolare e nella glia dove svolge ruoli diversi rispetto al DHA che è particolarmente abbondante nei segmenti esterni del bastoncello retinico e nelle sinapsi e nella materia grigia del cervello. Nella retina i metaboliti AA contribuiscono all'accoppiamento neurovascolare, cioè alla modulazione del flusso sanguigno con l'attività neuronale. I metaboliti dell'AA stimolano e inibiscono l'infiammazione e l'angiogenesi. Inoltre, l'AA è coinvolto nel controllo del tono dei vasi sanguigni con derivati ​​dell'AA che mediano sia il rilassamento che la contrazione dei vasi. Basse concentrazioni di AA sono associate a sepsi ad esordio tardivo nei neonati prematuri. Recentemente è stato riportato un miglioramento dello sviluppo di neonati molto pretermine alimentati con il doppio di AA rispetto a DHA rispetto a neonati alimentati con uguali quantità di AA e DHA.

Dopo che il dispendio energetico per la nascita estremamente pretermine aumenta, l'assunzione orale richiede spesso alcune settimane per stabilirsi e la nutrizione parenterale totale (TPN) è invariabilmente richiesta durante le prime settimane postnatali. Dopo la nascita i lipidi sono la principale fonte di energia, inizialmente come parte integrante del TPN somministrato.

I neonati pretermine trattati con soluzioni lipidiche parenterali a base di soia e olio d'oliva (Intralipid e Clinoleic) hanno bassi livelli di LCPUFA ed è stato raccomandato un aumento dell'apporto di DHA. È stato dimostrato che bassi livelli di DHA sono associati a sensibilità all'insulina fetale compromessa e l'insulino-resistenza nei neonati pretermine è comune e fortemente associata alla morbilità neonatale. Pochi studi hanno esaminato le associazioni tra basso AA e morbilità neonatale pretermine.

Una delle morbilità più gravi che colpiscono i neonati pretermine è la ROP che minaccia la vista, un disturbo caratterizzato da una ridotta vascolarizzazione retinica seguita da neovascolarizzazione patologica che può portare al distacco della retina e alla cecità simile alla retinopatia diabetica. La ROP si sviluppa durante il periodo neonatale e l'esito è disponibile intorno all'età a termine (40 settimane postmestruali), il che lo rende un utile marker per l'esito a breve termine dello sviluppo neurovascolare negli studi interventistici.

Negli studi sugli animali, una dieta ricca di omega-3 LCPUFA ha ridotto la neovascolarizzazione retinica patologica nella retinopatia indotta dall'ossigeno, attraverso la riduzione dei mediatori dell'infiammazione e l'attenuazione dell'attivazione delle cellule endoteliali.

In due studi recenti, le frequenze di ROP che necessitano di trattamento e di colestasi sono state significativamente ridotte quando è stata fornita una soluzione contenente olio di pesce (SMOFlipid) rispetto a Clinoleic nei neonati pretermine con peso alla nascita di 1250 grammi. Inoltre, la frequenza della ROP è risultata ridotta nei neonati trattati con SMOFlipid rispetto a quelli trattati con Intralipid. Non è stato pubblicato alcuno studio controllato randomizzato che confronti la somministrazione convenzionale di acidi grassi senza e con l'integrazione di AA e DHA dalla nascita rispetto alla ROP.