Multizentrische Studie zur Bestimmung der Rolle von Fettsäuren im Serum bei der Prävention von Frühgeborenen-Retinopathie (MDM) (MDM)

Jedes Jahr werden etwa 10-12 % aller Säuglinge in Europa und den USA zu früh geboren, was zu 950.000 Frühgeborenen pro Jahr führt (500.000 in Europa und 450.000 in den USA). Direkte Komplikationen einer Frühgeburt sind jedes Jahr weltweit für eine Million Todesfälle verantwortlich, und eine Frühgeburt ist ein Risikofaktor für über 50 % aller Todesfälle bei Neugeborenen. Darüber hinaus kann eine Frühgeburt bei Überlebenden zu einer Reihe von Langzeitkomplikationen führen, wobei die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Folgen mit abnehmendem Gestationsalter und abnehmender Versorgungsqualität zunehmen. Neben dem Leiden der Patienten und dem emotionalen Stress der Eltern belaufen sich die jährlichen Kosten der Frühpflege in den USA auf 26,2 Milliarden US-Dollar in Bezug auf die sofortige Neugeborenen-Intensivpflege, die nachfolgenden langfristigen komplexen Gesundheitsversorgungsbedürfnisse sowie den Verlust der wirtschaftlichen Produktivität.

Mögliche Probleme, die nach einer Frühgeburt auftreten können, sind:

Organerkrankungen (Darm, Herz, Lunge - BPD und Asthma), Ohren (Hörprobleme), Augen (ROP und Sehprobleme).

Ernährungsprobleme und Gedeihstörung, schlechtes allgemeines Wachstum, körperliche Behinderungen wie Zerebralparese, kognitive Beeinträchtigung, Lernbehinderung oder Verhaltensprobleme wie Aufmerksamkeitsdefizit (ADD) oder Autismus-Spektrum-Störungen. 20 – 30 % der extrem früh geborenen Säuglinge, d. h. mit weniger als 28 Schwangerschaftswochen oder mit extrem niedrigem Geburtsgewicht (< 1000 g), können behandlungsbedürftige Entwicklungsstörungen aufweisen (3, 4). Eine beeinträchtigte kognitive Entwicklung und abnormales Verhalten können Probleme in der Schule verursachen; In manchen Ländern liegt der Prozentsatz der Frühgeborenen mit Lernschwierigkeiten bei bis zu 25 %.

Es wurde viel getan, um die Versorgung von Neugeborenen zu verbessern, z. Zielwerte für die Sauerstoffsättigung waren Gegenstand umfangreicher Diskussionen und klinischer Studien. Tatsächlich wurde der optimale Sauerstoffsättigungsgrad für Frühgeborene als „ein sich bewegendes Ziel“ bezeichnet, das fast so stark schwankt wie der Sauerstoffsättigungsgrad unserer Patienten. Ein Konsens darüber zu erzielen, wie diese Ebenen aussehen sollten, ist noch in Arbeit. Die Nährstoffversorgung ist ein weiterer wichtiger und zentraler Bereich der Neugeborenenversorgung, der eng mit dem Morbiditätsergebnis verbunden ist und evidenzbasierte Leitlinien benötigt. Das Projekt zielt daher darauf ab, die Nährstoffversorgung zu verbessern, um die Entwicklung vorzeitiger Behinderungen zu verhindern oder zu reduzieren.

In der Neonatologie gibt es eine lange Tradition, nationale und in einigen Fällen lokale Richtlinien für die Pflege auf jeder einzelnen neonatalen Intensivstation (NICU) zu entwickeln. Daraus hat sich ein breites Spektrum an Behandlungsansätzen und erfahrungsbasierten Strategien entwickelt. Diese Ansätze können je nach Land und Krankenhaus und sogar zwischen Neonatologen im selben Krankenhaus unterschiedlich sein. Es gibt zum Beispiel einen fragmentierten Ansatz und eine unvollständige Einhaltung der Richtlinien für die Nährstoffzufuhr, ein wichtiger medizinischer Parameter, der eng mit neonatalen Morbiditäten verbunden ist. Obwohl über 3000 randomisierte kontrollierte Studien auf dem Gebiet der Neonatologie berichtet wurden, wurden bisher nur wenige Interventionen einer unvoreingenommenen Bewertung unterzogen.

Die verfügbaren Ernährungsrichtlinien für Fettsäuren sind nicht evidenzbasiert und es sind weder die optimale Zusammensetzung noch die erforderlichen Mengen bekannt, um den Anforderungen dieser unreifen Säuglinge gerecht zu werden. Bekannt ist, dass die meisten extrem früh geborenen Säuglinge ein großes Energiedefizit entwickeln, was zu einem schlechten Neugeborenenwachstum führt. Viele leiden unter einer mäßigen Hyperglykämie im Zusammenhang mit einer Lipidinfusion. Hyperglykämie ist ein starker Risikofaktor für vorzeitige Sterblichkeit sowie für ROP und andere Störungen der Frühgeburtlichkeit. Bei den üblichen Lipidlösungen kommt es bei Frühgeborenen im Vergleich zur intrauterinen Situation zu einem raschen Rückgang der Blutfettsäureanteile der langkettigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren (LCPUFA), Arachidonsäure (AA) und DHA.

In Schweden werden jährlich etwa 300 Kinder extrem früh geboren, d. h. vor der 28. Schwangerschaftswoche. Mit moderner Neugeborenenversorgung haben Säuglinge, die bereits in der 23. bis 24. Schwangerschaftswoche, im zweiten Trimenon der Schwangerschaft, geboren werden, eine Überlebenschance von mehr als 50 %. Das dritte Trimester ist eine Periode des intensiven Wachstums und der Differenzierung des Zentralnervensystems (ZNS), zu dem die Netzhaut gehört, mit der schnellen Bildung von Synapsen und dendritischen Stacheln und der Entwicklung von Netzhaut-Photorezeptorzellen. Während dieses fötalen Zeitraums werden AA und DHA selektiv von der Mutter auf ihren Fötus übertragen und die Blutfraktionen von DHA steigen über die mütterlichen Werte an. Die AA-Fraktionen sind hoch, doppelt so hoch wie die der Mutter, ab mindestens 24 Schwangerschaftswochen. Nach sehr frühen Geburten sinken die Anteile von AA und DHA. Im Uterus ist Glukose, nicht Lipid, die Hauptenergiequelle, und die während des dritten Trimesters übertragenen LCPUFAs spielen wichtige strukturelle und funktionelle Rollen in Membranen des Zentralnervensystems und der meisten anderen Organe.

DHA, ein Omega-3-LCPUFA, das aus Algen und fettem Fisch gewonnen wird, ist die vorherrschende Fettsäure von Membran-Phospholipiden in der grauen Substanz des Gehirns und der Retina, insbesondere in den äußeren Segmenten der Stäbchen. DHA ist nicht nur ein struktureller Bestandteil von Zellmembranen, sondern wesentlich für die ordnungsgemäße Funktion von Membranen. Da die Fähigkeit zur Synthese von DHA beim Menschen und insbesondere bei Säuglingen begrenzt ist, muss es über die Nahrung zugeführt werden. Nahrungs-DHA wird für eine optimale funktionelle Reifung der Netzhaut und des visuellen Kortex benötigt, es ist eine Hauptkomponente an der synaptischen Stelle und moduliert die Aufnahme und Freisetzung von Neurotransmittern. Die absolute Anreicherung von DHA im Gehirn ist vor der Geburt größer als nach der Entbindung, und DHA wird auch im Fettgewebe angereichert. Darüber hinaus hat Omega-3-LCPUFA das Potenzial, oxidativen Stress, gestörten Glukosestoffwechsel und Entzündungen zu reduzieren.

Während sich viele Studien auf DHA und seine Rolle in der fötalen und neonatalen Entwicklung konzentriert haben, haben sich nur wenige Studien mit der Rolle der Omega-6-LCPUFA-AA während des fötalen Lebens und nach der Frühgeburt befasst. Wie DHA ist AA ein wichtiger Bestandteil von Zellmembranen. Eine veränderte Zusammensetzung der Zellmembran führt zu einer veränderten Zellfunktion. AA ist im vaskulären Endothel und in der Glia reichlich vorhanden, wo es andere Rollen spielt als DHA, das besonders reichlich in den äußeren Segmenten der Retinastäbchen und in den Synapsen und der grauen Substanz des Gehirns vorkommt. In der Retina tragen AA-Metabolite zur neurovaskulären Kopplung bei, d. h. zur Modulation des Blutflusses mit neuronaler Aktivität. Metaboliten von AA stimulieren und hemmen Entzündungen und Angiogenese. Darüber hinaus ist AA an der Kontrolle des Blutgefäßtonus beteiligt, wobei AA-Derivate sowohl Gefäßrelaxation als auch -kontraktion vermitteln. Niedrige AA-Konzentrationen werden mit spät einsetzender Sepsis bei Frühgeborenen in Verbindung gebracht. Kürzlich wurde über eine verbesserte Entwicklung von sehr frühgeborenen Säuglingen berichtet, denen doppelt so viel AA wie DHA verabreicht wurde, als von Säuglingen, denen gleiche Mengen an AA und DHA verabreicht wurden.

Nach einem extremen Anstieg des Energieverbrauchs bei Frühgeburten dauert es oft einige Wochen, bis sich die orale Aufnahme etabliert hat, und während der ersten postnatalen Wochen ist ausnahmslos eine vollständige parenterale Ernährung (TPN) erforderlich. Nach der Geburt sind Lipide die Hauptenergiequelle, zunächst als integraler Bestandteil der verabreichten TPN.

Frühgeborene, die mit parenteralen Lipidlösungen auf Soja- und Olivenölbasis (Intralipid und Clinoleic) behandelt werden, haben niedrige LCPUFA-Spiegel, und eine erhöhte Zufuhr von DHA wurde empfohlen. Es wurde gezeigt, dass niedrige DHA-Spiegel mit einer beeinträchtigten fötalen Insulinsensitivität verbunden sind und eine Insulinresistenz bei Frühgeborenen häufig vorkommt und stark mit neonataler Morbidität assoziiert ist. Nur wenige Studien haben Zusammenhänge zwischen niedrigem AA und frühgeborenen Morbiditäten untersucht.

Eine der schwersten Erkrankungen bei Frühgeborenen ist die sehkraftbedrohende ROP, eine Störung, die durch eine verminderte retinale Vaskularisierung gefolgt von einer pathologischen Neovaskularisierung gekennzeichnet ist, die zu einer Netzhautablösung und Erblindung ähnlich einer diabetischen Retinopathie führen kann. ROP entwickelt sich während der Neugeborenenperiode und das Ergebnis ist etwa im termingerechten Alter (40 postmenstruelle Wochen) verfügbar, was es zu einem nützlichen Marker für kurzfristige Ergebnisse der neurovaskulären Entwicklung in interventionellen Studien macht.

In Tierversuchen reduzierte eine an Omega-3-LCPUFAs reiche Ernährung die pathologische retinale Neovaskularisation bei sauerstoffinduzierter Retinopathie durch Reduktion von Entzündungsmediatoren und Abschwächung der Aktivierung von Endothelzellen.

In zwei neueren Studien wurde die Häufigkeit von behandlungsbedürftiger ROP sowie Cholestase signifikant reduziert, wenn eine Lösung mit Fischöl (SMOFlipid) im Vergleich zu Clinoleic bei Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht von 1250 Gramm verabreicht wurde. Darüber hinaus war die ROP-Häufigkeit bei Säuglingen, die SMOFlipid erhielten, im Vergleich zu denen, die Intralipid erhielten, verringert. Es wurde keine randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich der konventionellen Fettsäuregabe ohne und mit Supplementierung von AA und DHA von Geburt an hinsichtlich ROP publiziert.