Авелумаб при НЭК G3 (NET-001)

Критерии включения:

• Взрослые (мужчины или женщины) в возрасте 18 лет и старше с патологически подтвержденной распространенной (неоперабельной или метастатической) нейроэндокринной опухолью из желудочно-кишечного тракта или легких. К участию в этом исследовании допускаются как участники с функциональными NET, так и участники с нефункциональными NET.
• Гистологически подтвержденный, низкодифференцированный НЭК 3 степени по ВОЗ.
• Получил 0,1 или 2 предыдущие линии системной терапии (химиотерапия, PRRT, таргетная терапия, такая как эверолимус или сунитиниб). Аналоги соматостатина не считаются линией терапии для целей этого критерия.

• Рентгенологическая документация прогрессирования заболевания в течение 24 недель после включения в исследование. Прогрессирование заболевания должно быть продемонстрировано при двух сканированиях с интервалом менее одного года.

  • Участники, ранее получавшие какие-либо системные методы лечения, имеют право на регистрацию, если во время или после их последнего лечения задокументировано прогрессирование заболевания.
• Поддающееся измерению заболевание, оцениваемое с помощью компьютерной томографии грудной клетки, брюшной полости и таза, которое подходит для точных повторных измерений (согласно RECIST v1.1).
• Состояние производительности ECOG 0-2.
• Адекватная функция костного мозга (АНК > 1,5 x 109/л; тромбоциты > 100 x 109/л; гемоглобин > 90 г/л).
• Адекватная функция печени определяется уровнем общего билирубина ≤1,5xВГН и уровнями АСТ и АЛТ ≤2,5xВГН для участников (или уровнями АСТ и АЛТ ≤5xВГН для участников с документально подтвержденным метастатическим заболеванием печени).
• Адекватная функция почек определяется расчетным клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или стандартному методу местного учреждения).
• Желание и способность соблюдать все требования исследования, включая сроки и/или характер лечения и необходимые оценки.
• Подписанное письменное информированное согласие.
• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе (примерно в течение 14 дней до зачисления). Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативного медицинского объяснения.
• Высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин, если существует риск зачатия (примечание: влияние IP на развивающийся человеческий плод неизвестно; таким образом, женщины детородного возраста и мужчины, способные стать отцами, должны согласиться использовать 2 высокоэффективных препарата). эффективные методы контрацепции, определяемые как методы с частотой неудач менее 1% в год. Необходима высокоэффективная контрацепция по крайней мере за 28 дней до, во время и в течение как минимум 60 дней после лечения авелумабом.)

Критерий исключения:

• НЭО 1-2 степени или высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль 3 степени или смешанные аденонейроэндокринные карциномы (MANEC)
• Подтверждено, что НЭО происходят из первичного очага, отличного от желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы или легких.
• Предшествующее использование ингибиторов PD-1, PD-L1 или CTLA-4
• Ожидаемая продолжительность жизни ≤3 месяцев
• Одновременное лечение с другой противоопухолевой терапией (за исключением аналогов соматостатина для функционального контроля). Участникам, получающим аналоги соматостатина для антипролиферативной терапии, следует прекратить эту терапию, и они будут иметь право на регистрацию, если они не получали аналоги соматостатина в течение последних 14 дней.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства, за исключением:
• Субъекты с диабетом типа I, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• История первичного аутоиммунного дефицита
• Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего: a. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента; в. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). ) или серьезной сердечной аритмии, требующей медикаментозного лечения.
• Крупная операция за 2 недели до рандомизации. Хирургическое вмешательство с целью уменьшения метастазов разрешено, если имеется достаточно остаточной болезни для измерений RECIST (см. критерии включения 5).
• Участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, за исключением следующего: адекватно пролеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, или другой адекватно пролеченный рак in situ, или любой другой рак, от которого у пациента не было заболевания в течение трех лет.

• Все участники с метастазами в головной мозг и любое из следующего:

  • Они не получали местного лечения известных метастазов в головной мозг.
  • Они были клинически нестабильны в течение 2 недель до регистрации.
  • Потребность в лечении системными стероидами, превышающая эквивалент 10 мг перорального преднизолона в день
  • Продолжающиеся неврологические симптомы, связанные с метастазами в головной мозг
  • Лептоменингиальные метастазы
• Беременность, лактация или неадекватная контрацепция.

• Серьезные острые или хронические инфекции, включая, среди прочего:

  • Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
  • Положительный тест на поверхностный антиген ВГВ и/или подтверждающую РНК ВГС (если результат теста на антитела к ВГС положительный)
  • Активный туберкулез
  • Тестирование на эти заболевания не является обязательным, если нет клинических показаний.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
• Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией степени >1 NCI-CTCAE v 4.03; однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
• Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками
• Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.
• Любое психиатрическое состояние, препятствующее пониманию или предоставлению информированного согласия
• Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы авелумаба и во время испытаний, за исключением введения инактивированных вакцин.
• Невозможность получить достаточное количество опухолевой ткани (архивной или свежей) для тестирования PD-L1. Образец базовой биопсии, эндоскопической биопсии или хирургической резекции считается адекватной тканью; тонкоигольная аспирация/биопсия будет считаться недостаточной тканью.

• Предшествующее лечение по показаниям исследования:

  • Пептидно-рецепторная радиоуклидная терапия (PRRT), проводимая в течение 3 месяцев после зачисления
  • Внутриартериальная эмболизация печени, радиочастотная абляция или криоабляция в течение 4 недель после включения