Avelumab in G3 NEC (NET-001)

Inclusiecriteria:

• Volwassenen (mannen of vrouwen), van 18 jaar of ouder met een pathologisch bevestigde, gevorderde (inoperabele of gemetastaseerde) neuro-endocriene tumor uit een gastro-enteropancreatische of longbron. Zowel deelnemers met functionele NET's als deelnemers met niet-functionele NET's komen in aanmerking voor deze studie.
• Histologisch bevestigd, WHO-graad 3, slecht gedifferentieerde NEC.
• Heeft eerder 0,1 of 2 lijnen systemische therapie gekregen (chemotherapie, PRRT, gerichte therapieën zoals everolimus of sunitinib). Somatostatine-analogen worden voor de doeleinden van dit criterium niet als een therapielijn beschouwd.

• Radiologische documentatie van ziekteprogressie binnen 24 weken na inschrijving voor het onderzoek. Ziekteprogressie moet worden aangetoond op twee scans met een tussenpoos van minder dan een jaar.

  • Deelnemers die eerder zijn behandeld met systemische therapieën komen in aanmerking voor inschrijving als ziekteprogressie wordt gedocumenteerd tijdens of na hun laatste behandeling.
• Meetbare ziekte zoals beoordeeld door CT-scan van de borst, buik en bekken die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen (volgens RECIST v1.1).
• ECOG-prestatiestatus 0-2.
• Adequate beenmergfunctie (ANC > 1,5 x 109/l; bloedplaatjes >100 x109/l; hemoglobine > 90 g/l).
• Adequate leverfunctie gedefinieerd door een totaal bilirubinegehalte ≤1,5xULN en ASAT- en ALAT-waarden ≤2,5xULN voor deelnemers (of ASAT- en ALAT-waarden ≤ 5xULN voor deelnemers met gedocumenteerde metastatische ziekte naar de lever).
• Adequate nierfunctie gedefinieerd door een geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (of lokale institutionele standaardmethode).
• Bereid en in staat om te voldoen aan alle studievereisten, inclusief timing en/of aard van de behandeling en vereiste beoordelingen.
• Ondertekende, schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Bewijs van postmenopauzale status, of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale deelnemers (binnen ongeveer 14 dagen voorafgaand aan inschrijving). Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder een alternatieve medische verklaring.
• Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers als het risico op bevruchting bestaat (opmerking: de effecten van de IP op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; daarom moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die een kind kunnen verwekken ermee instemmen om 2 zeer effectieve anticonceptie te gebruiken. effectieve anticonceptie, gedefinieerd als methoden met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Zeer effectieve anticonceptie is minimaal 28 dagen vóór, gedurende en gedurende ten minste 60 dagen na de behandeling met avelumab vereist.)

Uitsluitingscriteria:

• Graad 1-2 NET, of Graad 3 goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumor, of gemengde adenoneuro-endocriene carcinomen (MANEC)
• NET's waarvan is bevestigd dat ze afkomstig zijn van een andere primaire dan het maagdarmkanaal, de alvleesklier of de long.
• Voorafgaand gebruik van PD-1-, PD-L1- of CTLA-4-remmers
• Levensverwachting van ≤3 maanden
• Gelijktijdige behandeling met andere antikankertherapie (behalve somatostatine-analogen voor functionele controle). Bij deelnemers die somatostatine-analogen gebruiken voor antiproliferatieve therapie, moet deze therapie worden gestaakt en komen ze in aanmerking voor inschrijving als ze de afgelopen 14 dagen geen somatostatine-analogen hebben gekregen.
• Actieve auto-immuunziekte die kan verergeren bij toediening van een immunostimulerend middel, met uitzondering van:
• Personen met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking
• Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Geschiedenis van primaire auto-immuundeficiëntie
• Actueel gebruik van immunosuppressiva, BEHALVE voor het volgende: intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie); B. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent; C. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
• Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II ), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn.
• Grote operatie in de 2 weken voorafgaand aan randomisatie. Chirurgie met de bedoeling uitgezaaide ziekte te verminderen is toegestaan, zolang er voldoende restziekte is voor RECIST-metingen (zie inclusiecriteria 5).
• Deelnemers met eerdere of gelijktijdige maligniteit, met uitzondering van het volgende: adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of andere adequaat behandelde in situ kanker, of elke andere vorm van kanker waarvan de patiënt al drie jaar ziektevrij is.

• Alle deelnemers met hersenmetastasen en een van de volgende:

  • Ze hebben geen lokale behandeling gekregen voor bekende hersenmetastasen
  • Ze waren klinisch onstabiel in de 2 weken voorafgaand aan inschrijving
  • Vereiste voor behandeling met systemische steroïden die het equivalent van 10 mg orale prednison per dag overschrijden
  • Aanhoudende neurologische symptomen gerelateerd aan hersenmetastasen
  • Leptomeningeale metastasen
• Zwangerschap, borstvoeding of onvoldoende anticonceptie.

• Aanzienlijke acute of chronische infecties, waaronder onder andere:

  • Bekende geschiedenis van positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)
  • Positieve test op HBV-oppervlakteantigeen en/of bevestigend HCV-RNA (indien anti-HCV-antilichaam positief getest)
  • Actieve tuberculose
  • Testen op deze ziekten is niet verplicht, tenzij klinisch geïndiceerd.
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE v4.03 Graad ≥ 3)
• Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie van Graad >1 NCI-CTCAE v 4.03; echter, alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar.
• Bekend alcohol- of drugsmisbruik
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder colitis, inflammatoire darmziekte, longontsteking, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.
• Elke psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming verbiedt
• Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis avelumab en tijdens de proefperiode, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins
• Onvermogen om voldoende tumorweefsel te verkrijgen (gearchiveerd of vers) voor PD-L1-testen. Een kernbiopsie, endoscopische biopsie of chirurgisch resectiemonster wordt als geschikt weefsel beschouwd; een fijne naaldaspiratie/biopsie wordt als onvoldoende weefsel beschouwd.

• Voorafgaande behandeling voor studie-indicatie bij:

  • Peptide Receptor Radiouclide Therapie (PRRT) toegediend binnen 3 maanden na inschrijving
  • Hepatische intra-arteriële embolisatie, radiofrequente ablatie of cryoablatie binnen 4 weken na inschrijving