Avelumab nel G3 NEC (NET-001)

Criterio di inclusione:

• Adulti (maschi o femmine), di età pari o superiore a 18 anni con tumore neuroendocrino patologicamente confermato, avanzato (non resecabile o metastatico) di origine gastroenteropancreatica o polmonare. Entrambi i partecipanti con NET funzionali e quelli con NET non funzionali saranno idonei per questo studio.
• Confermato istologicamente, grado OMS 3, NEC scarsamente differenziato.
• Ha ricevuto 0,1 o 2 linee precedenti di terapia sistemica (chemioterapia, PRRT, terapie mirate come everolimus o sunitinib). Gli analoghi della somatostatina non sono considerati una linea terapeutica ai fini di questo criterio.

• Documentazione radiologica della progressione della malattia entro 24 settimane dall'arruolamento nello studio. La progressione della malattia deve essere dimostrata su due scansioni a meno di un anno di distanza.

  • I partecipanti precedentemente trattati con qualsiasi terapia sistemica possono iscriversi se la progressione della malattia è documentata durante o dopo il loro ultimo trattamento.
• Malattia misurabile valutata mediante scansione TC del torace, dell'addome e del bacino che è adatta per misurazioni ripetute accurate (secondo RECIST v1.1).
• Performance status ECOG 0-2.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo (ANC > 1,5 x 109/L; piastrine >100 x109/L; emoglobina > 90 g/L).
• Funzionalità epatica adeguata definita da un livello di bilirubina totale ≤1,5xULN e livelli di AST e ALT ≤2,5xULN per i partecipanti (o livelli di AST e ALT ≤5xULN per i partecipanti con malattia metastatica documentata al fegato).
• Adeguata funzionalità renale definita da una clearance della creatinina stimata ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale).
• Disponibilità e capacità di rispettare tutti i requisiti dello studio, inclusi i tempi e/o la natura del trattamento e le valutazioni richieste.
• Consenso informato scritto e firmato.
• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza negativo su urina o siero per partecipanti di sesso femminile in pre-menopausa (entro circa 14 giorni prima dell'arruolamento). Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una spiegazione medica alternativa.
• Contraccezione altamente efficace sia per i partecipanti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile se esiste il rischio di concepimento (nota: gli effetti dell'IP sullo sviluppo del feto umano sono sconosciuti; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini in grado di generare un figlio devono accettare di utilizzare 2 altamente contraccettivi efficaci, definiti come metodi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. È richiesta una contraccezione altamente efficace almeno 28 giorni prima, durante e per almeno 60 giorni dopo il trattamento con avelumab.)

Criteri di esclusione:

• Grado 1-2 NET, o tumore neuroendocrino ben differenziato di grado 3, o carcinomi adenoneuroendocrini misti (MANEC)
• I NET hanno confermato di provenire da un primario diverso dal tratto gastrointestinale, dal pancreas o dal polmone.
• Uso precedente di inibitori PD-1, PD-L1 o CTLA-4
• Aspettativa di vita di ≤3 mesi
• Trattamento concomitante con altre terapie antitumorali (ad eccezione degli analoghi della somatostatina ai fini del controllo funzionale). I partecipanti agli analoghi della somatostatina per la terapia antiproliferativa dovrebbero interrompere questa terapia e sarebbero idonei per l'arruolamento se non hanno ricevuto analoghi della somatostatina negli ultimi 14 giorni.
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante, ad eccezione di:
• Sono ammissibili soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Storia di autoimmunodeficienza primaria
• Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, AD ECCEZIONE di quanto segue: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); B. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente; C. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
• Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
• Chirurgia maggiore nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione. È consentita la chirurgia con l'intento di rimuovere la malattia metastatica, purché vi sia una malattia residua sufficiente per le misurazioni RECIST (vedere criteri di inclusione 5).
• - Partecipanti con tumore maligno precedente o concomitante ad eccezione di quanto segue: tumore della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, o altro tumore in situ adeguatamente trattato, o qualsiasi altro tumore da cui il paziente è libero da malattia da tre anni.

• Tutti i partecipanti con metastasi cerebrali e uno dei seguenti:

  • Non hanno ricevuto un trattamento locale per metastasi cerebrali note
  • Sono stati clinicamente instabili nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento
  • Requisito per il trattamento con steroidi sistemici superiore all'equivalente di 10 mg di prednisone orale al giorno
  • Sintomi neurologici in corso correlati a metastasi cerebrali
  • Metastasi leptomeningee
• Gravidanza, allattamento o contraccezione inadeguata.

• Infezioni acute o croniche significative tra cui, tra le altre:

  • Storia nota di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
  • Test positivo per l'antigene di superficie dell'HBV e/o conferma dell'RNA dell'HCV (se l'anticorpo anti-HCV è risultato positivo)
  • Tubercolosi attiva
  • I test per queste malattie non sono obbligatori a meno che non siano clinicamente indicati.
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3)
• Tossicità persistente correlata a precedente terapia di Grado >1 NCI-CTCAE v 4.03; tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
• Abuso noto di alcol o droghe
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
• Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato
• Vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante la sperimentazione, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati
• Incapacità di ottenere tessuto tumorale sufficiente (sia di archivio che fresco) per il test PD-L1. Un campione di biopsia centrale, biopsia endoscopica o resezione chirurgica deve essere considerato tessuto adeguato; un ago aspirato/biopsia sarà considerato tessuto insufficiente.

• Trattamento precedente per l'indicazione dello studio con:

  • Peptide Receptor Radiouclide Therapy (PRRT) somministrato entro 3 mesi dall'arruolamento
  • Embolizzazione epatica intra-arteriosa, ablazione con radiofrequenza o crioablazione entro 4 settimane dall'arruolamento