G3 NEC 中的 Avelumab (NET-001)

纳入标准：

• 成人（男性或女性），年龄在 18 岁或以上，经病理证实，来自胃肠胰腺或肺部的晚期（不可切除或转移性）神经内分泌肿瘤。 具有功能性 NET 的参与者和具有非功能性 NET 的参与者均有资格参加本研究。
• 经组织学证实，WHO 3 级，低分化 NEC。
• 已接受过 0、1 或 2 次全身治疗（化疗、PRRT、靶向治疗，如依维莫司或舒尼替尼）。 出于该标准的目的，生长抑素类似物不被视为治疗线。

• 研究登记后 24 周内疾病进展的放射学记录。 必须在相隔不到一年的两次扫描中证明疾病进展。

  • 如果在最后一次治疗期间或之后记录到疾病进展，那么以前接受过任何全身治疗的参与者都有资格参加。
• 通过胸部、腹部和骨盆的 CT 扫描评估的可测量疾病，适用于准确的重复测量（根据 RECIST v1.1）。
• ECOG 表现状态 0-2。
• 足够的骨髓功能（ANC > 1.5 x 109/L；血小板 >100 x109/L；血红蛋白 > 90 g /L）。
• 参与者的总胆红素水平≤1.5xULN 和 AST 和 ALT 水平≤2.5xULN（或有记录的肝脏转移性疾病参与者的 AST 和 ALT 水平≤5xULN）定义的适当肝功能。
• 根据 Cockcroft-Gault 公式（或当地机构标准方法）估计的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min 定义的适当肾功能。
• 愿意并能够遵守所有研究要求，包括治疗的时间和/或性质以及所需的评估。
• 签署书面知情同意书。
• 女性绝经前参与者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据（入组前约 14 天内）。 如果女性在没有其他医学解释的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。
• 如果存在受孕风险，对男性和女性参与者均采用高效避孕措施（注意：IP 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；因此，有生育潜力的女性和能够生育孩子的男性必须同意使用 2 高度有效避孕，定义为每年失败率低于 1% 的方法。 avelumab 治疗前至少 28 天、治疗期间和治疗后至少 60 天需要高效避孕。）

排除标准：

• 1-2 级 NET，或 3 级分化良好的神经内分泌肿瘤，或混合性腺神经内分泌癌 (MANEC)
• NETs 确认来自除胃肠道、胰腺或肺以外的原发性。
• 之前使用过 PD-1、PD-L1 或 CTLA-4 抑制剂
• 预期寿命≤3个月
• 与其他抗癌疗法同时治疗（用于功能控制的生长抑素类似物除外）。 使用生长抑素类似物进行抗增殖治疗的参与者应该停止这种治疗，如果他们在过去 14 天内没有接受过生长抑素类似物，则有资格入组。
• 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病，但以下情况除外：
• 患有 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣、甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症且不需要免疫抑制治疗的受试者符合条件
• 需要全身治疗的活动性感染。
• 原发性自身免疫缺陷病史
• 目前正在使用免疫抑制药物，但以下情况除外： a.鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）； b. 生理剂量≤ 10 毫克/天的泼尼松或等效剂量的全身性皮质类固醇； C。 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
• 既往器官移植，包括同种异体干细胞移植
• 临床显着（即活动性）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥纽约心脏协会分类 II 级） )，或需要药物治疗的严重心律失常。
• 随机分组前 2 周内进行过大手术。 只要有足够的残留病灶用于 RECIST 测量（参见纳入标准 5），就允许以减瘤转移病灶为目的的手术。
• 先前或同时患有恶性肿瘤的参与者，但以下情况除外：经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，或其他经过充分治疗的原位癌，或患者三年无病的任何其他癌症。

• 所有患有脑转移和以下任何一项的参与者：

  • 他们没有接受过已知脑转移的局部治疗
  • 他们在入组前 2 周内临床表现不稳定
  • 全身性类固醇治疗的要求超过每天口服泼尼松 10 毫克
  • 与脑转移相关的持续神经系统症状
  • 软脑膜转移瘤
• 怀孕、哺乳或避孕措施不当。

• 严重的急性或慢性感染包括：

  • 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性检测史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)
  • HBV 表面抗原和/或确认性 HCV RNA 检测呈阳性（如果抗 HCV 抗体检测呈阳性）
  • 活动性肺结核
  • 除非有临床指征，否则对这些疾病的检测不是强制性的。
• 已知先前对研究产品或其配方中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE v4.03 ≥ 3 级）
• 与先前治疗相关的持久性毒性 >1 NCI-CTCAE v 4.03；但是，根据研究者的判断，脱发、≤2级的感觉神经病变或其他≤2级的不构成安全风险的是可接受的。
• 已知的酒精或药物滥用
• 其他严重的急性或慢性疾病，包括结肠炎、炎症性肠病、肺炎、肺纤维化或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。
• 任何会禁止理解或提供知情同意的精神疾病
• avelumab 首次给药后 4 周内和试验期间接种疫苗，灭活疫苗除外
• 无法获得足够的肿瘤组织（无论是存档的还是新鲜的）用于 PD-L1 检测。 核心活检、内窥镜活检或手术切除标本应被视为足够的组织；细针抽吸/活组织检查将被视为组织不足。

• 研究适应症的先前治疗：

  • 入组后 3 个月内进行的肽受体放射性核素治疗 (PRRT)
  • 入组后 4 周内进行肝动脉内栓塞、射频消融或冷冻消融