Avelumab i G3 NEC (NET-001)

Inklusjonskriterier:

• Voksne (menn eller kvinner), i alderen 18 år eller eldre med patologisk bekreftet, avansert (ikke-opererbar eller metastatisk) nevroendokrin svulst fra en gastroenteropankreatisk eller lungekilde. Både deltakere med funksjonelle NET og de med ikke-funksjonelle NET skal være kvalifisert for denne studien.
• Histologisk bekreftet, WHO grad 3, dårlig differensiert NEC.
• Har mottatt 0,1 eller 2 tidligere linjer med systemisk terapi (kjemoterapi, PRRT, målrettede terapier som everolimus eller sunitinib). Somatostatinanaloger anses ikke som en terapilinje for dette kriteriet.

• Radiologisk dokumentasjon av sykdomsprogresjon innen 24 uker etter studieopptak. Sykdomsprogresjon må påvises ved to skanninger med mindre enn ett års mellomrom.

  • Deltakere som tidligere er behandlet med systemiske terapier er kvalifisert til å melde seg på dersom sykdomsprogresjon er dokumentert under eller etter siste behandling.
• Målbar sykdom som vurderes ved CT-skanning av bryst, mage og bekken som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger (i henhold til RECIST v1.1).
• ECOG ytelsesstatus 0-2.
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon (ANC > 1,5 x 109/L; Blodplater >100 x109/L; hemoglobin > 90 g/L).
• Tilstrekkelig leverfunksjon definert av et totalt bilirubinnivå ≤1,5xULN og ASAT- og ALAT-nivåer ≤2,5xULN for deltakerne (eller ASAT- og ALAT-nivåer ≤ 5xULN for deltakere med dokumentert metastatisk sykdom i leveren).
• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert av en estimert kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode).
• Villig og i stand til å overholde alle studiekrav, inkludert tidspunkt og/eller behandlingstype og nødvendige vurderinger.
• Signert, skriftlig informert samtykke.
• Bevis på postmenopausal status, eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale deltakere (innen ca. 14 dager før påmelding). Kvinner vil bli vurdert som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk forklaring.
• Svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige deltakere hvis risikoen for unnfangelse eksisterer (merk: Effekten av IP på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; derfor må kvinner i fertil alder og menn som kan bli far til et barn godta å bruke 2 i høy grad effektive prevensjonsmidler, definert som metoder med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Svært effektiv prevensjon er nødvendig minst 28 dager før, gjennom og i minst 60 dager etter avelumab-behandling.)

Ekskluderingskriterier:

• Grad 1-2 NET, eller grad 3 godt differensiert nevroendokrin svulst, eller blandede adenoneuroendokrine karsinomer (MANEC)
• NETs bekreftet å være fra en annen primær enn mage-tarmkanalen, bukspyttkjertelen eller lungen.
• Tidligere bruk av PD-1-, PD-L1- eller CTLA-4-hemmere
• Forventet levealder på ≤3 måneder
• Samtidig behandling med annen kreftbehandling (unntatt somatostatinanaloger for funksjonell kontroll). Deltakere på somatostatinanaloger for antiproliferativ terapi bør få avsluttet denne behandlingen, og vil være kvalifisert for registrering dersom de ikke har fått somatostatinanaloger de siste 14 dagene.
• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel, med unntak av:
• Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke trenger immunsuppressiv behandling er kvalifisert
• Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Anamnese med primær autoimmunsvikt
• Nåværende bruk av immundempende medisiner, UNNTATT for følgende: a. intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende; c. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
• Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
• Større operasjon i de 2 ukene før randomisering. Kirurgi med hensikt å fjerne metastatisk sykdom er tillatt, så lenge det er tilstrekkelig restsykdom for RECIST-målinger (se inklusjonskriterier 5).
• Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet med unntak av følgende: tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller annen tilstrekkelig behandlet in situ-kreft, eller annen kreft som pasienten har vært sykdomsfri fra i tre år.

• Alle deltakere med hjernemetastaser og noen av følgende:

  • De har ikke fått lokal behandling for kjente hjernemetastaser
  • De har vært klinisk ustabile de 2 ukene før registreringen
  • Behov for behandling med systemiske steroider som overstiger tilsvarende 10 mg oral prednison per dag
  • Pågående nevrologiske symptomer relatert til hjernemetastaser
  • Leptomeningeale metastaser
• Graviditet, amming eller utilstrekkelig prevensjon.

• Betydelige akutte eller kroniske infeksjoner inkludert blant annet:

  • Kjent historie med positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)
  • Positiv test for HBV-overflateantigen og/eller bekreftende HCV-RNA (hvis anti-HCV-antistoff testet positivt)
  • Aktiv tuberkulose
  • Testing for disse sykdommene er ikke obligatorisk med mindre det er klinisk indisert.
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 grad ≥ 3)
• Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling av grad >1 NCI-CTCAE v 4.03; alopecia, sensorisk nevropati grad ≤ 2 eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable.
• Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, lungebetennelse, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
• Enhver psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse eller gjengivelse av informert samtykke
• Vaksinasjon innen 4 uker etter første dose avelumab og under utprøving, bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner
• Manglende evne til å skaffe tilstrekkelig tumorvev (enten arkivert eller ferskt) for PD-L1-testing. En kjernebiopsi, endoskopisk biopsi eller kirurgisk reseksjonsprøve skal betraktes som tilstrekkelig vev; en finnålsaspirat/biopsi vil anses som utilstrekkelig vev.

• Tidligere behandling for studieindikasjon med:

  • Peptidreseptorradiouklidterapi (PRRT) administrert innen 3 måneder etter påmelding
  • Hepatisk intraarteriell embolisering, radiofrekvensablasjon eller kryoablasjon innen 4 uker etter registrering