Avelumab i G3 NEC (NET-001)

Inklusionskriterier:

• Vuxna (män eller kvinnor), 18 år eller äldre med patologiskt bekräftad, avancerad (icke-opererbar eller metastaserad) neuroendokrin tumör från en gastroenteropankreatisk eller lungkälla. Både deltagare med funktionella NET och de med icke-funktionella NET ska vara berättigade till denna studie.
• Histologiskt bekräftad, WHO grad 3, dåligt differentierad NEC.
• Har fått 0,1 eller 2 tidigare rader av systemisk terapi (kemoterapi, PRRT, riktade terapier som everolimus eller sunitinib). Somatostatinanaloger anses inte vara en behandlingslinje för detta kriterium.

• Radiologisk dokumentation av sjukdomsprogression inom 24 veckor från studieanmälan. Sjukdomsprogression måste påvisas på två skanningar med mindre än ett års mellanrum.

  • Deltagare som tidigare behandlats med någon systemisk behandling är berättigad att anmäla sig om sjukdomsprogression dokumenteras under eller efter deras senaste behandling.
• Mätbar sjukdom bedömd med CT-skanning av bröst, buk och bäcken som är lämplig för noggranna upprepade mätningar (enligt RECIST v1.1).
• ECOG-prestandastatus 0-2.
• Tillräcklig benmärgsfunktion (ANC > 1,5 x 109/L; Trombocyter >100 x109/L; hemoglobin > 90 g/L).
• Adekvat leverfunktion definierad av en total bilirubinnivå ≤1,5xULN och ASAT- och ALAT-nivåer ≤2,5xULN för deltagare (eller ASAT- och ALAT-nivåer ≤ 5xULN för deltagare med dokumenterad metastaserande sjukdom i levern).
• Adekvat njurfunktion definierad av ett uppskattat kreatininclearance ≥ 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel (eller lokal institutionell standardmetod).
• Villig och kapabel att uppfylla alla studiekrav, inklusive tidpunkt och/eller behandlingstyp och nödvändiga bedömningar.
• Undertecknat, skriftligt informerat samtycke.
• Bevis på postmenopausal status, eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala deltagare (inom cirka 14 dagar före inskrivning). Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorro i 12 månader utan en alternativ medicinsk förklaring.
• Mycket effektiv preventivmedel för både manliga och kvinnliga deltagare om risken för befruktning föreligger (notera: Effekterna av IP på det växande mänskliga fostret är okända; därför måste kvinnor i fertil ålder och män som kan skaffa barn samtycka till att använda 2 i hög grad effektiva preventivmedel, definierade som metoder med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Mycket effektiv preventivmedel krävs minst 28 dagar före, under hela och i minst 60 dagar efter avelumab-behandling.)

Exklusions kriterier:

• Grad 1-2 NET, eller grad 3 väldifferentierad neuroendokrina tumörer, eller blandade adenoneuroendokrina karcinom (MANEC)
• NET har bekräftats vara från en annan primär än mag-tarmkanalen, bukspottkörteln eller lungan.
• Tidigare användning av PD-1-, PD-L1- eller CTLA-4-hämmare
• Förväntad livslängd på ≤3 månader
• Samtidig behandling med annan anticancerterapi (förutom somatostatinanaloger för funktionell kontroll). Deltagare på somatostatinanaloger för antiproliferativ terapi bör få denna behandling upphörd och skulle vara berättigade till inskrivning om de inte har fått somatostatinanaloger under de senaste 14 dagarna.
• Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel, med undantag för:
• Personer med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte behöver immunsuppressiv behandling är berättigade
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Historik med primär autoimmunbrist
• Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin, UTOM för följande: a. intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion); b. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande; c. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
• Tidigare organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation
• Kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering.
• Större operation under 2 veckor före randomisering. Kirurgi med avsikt att avlägsna metastaserande sjukdom är tillåten, så länge det finns tillräckligt med kvarvarande sjukdom för RECIST-mätningar (se inklusionskriterier 5).
• Deltagare med tidigare eller samtidig malignitet med undantag för följande: adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer, eller annan adekvat behandlad in situ-cancer, eller någon annan cancer som patienten har varit sjukdomsfri från i tre år.

• Alla deltagare med hjärnmetastaser och något av följande:

  • De har inte fått lokal behandling för kända hjärnmetastaser
  • De har varit kliniskt instabila under de två veckorna före inskrivningen
  • Behov för behandling med systemiska steroider som överstiger motsvarande 10 mg oralt prednison per dag
  • Pågående neurologiska symtom relaterade till hjärnmetastaser
  • Leptomeningeala metastaser
• Graviditet, amning eller otillräcklig preventivmedel.

• Betydande akuta eller kroniska infektioner inklusive bland annat:

  • Känd historia av positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)
  • Positivt test för HBV-ytantigen och/eller bekräftande HCV-RNA (om anti-HCV-antikropp testats positivt)
  • Aktiv tuberkulos
  • Testning för dessa sjukdomar är inte obligatoriskt om det inte är kliniskt indicerat.
• Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
• Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling av grad >1 NCI-CTCAE v 4.03; alopeci, sensorisk neuropati grad ≤ 2 eller annan grad ≤ 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är dock acceptabla.
• Känt alkohol- eller drogmissbruk
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, pneumonit, lungfibros eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.
• Alla psykiatriska tillstånd som skulle förbjuda förståelse eller givande av informerat samtycke
• Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av avelumab och under försök, förutom administrering av inaktiverade vacciner
• Oförmåga att erhålla tillräcklig tumörvävnad (oavsett om den är arkiverad eller färsk) för PD-L1-testning. En kärnbiopsi, endoskopisk biopsi eller kirurgisk resektionsprov ska anses vara adekvat vävnad; en finnålsaspiration/biopsi anses vara otillräcklig vävnad.

• Tidigare behandling för studieindikation med:

  • Peptidreceptorradiouklidterapi (PRRT) administrerad inom 3 månader efter inskrivning
  • Hepatisk intraarteriell embolisering, radiofrekvensablation eller kryoablation inom 4 veckor efter inskrivning