Avelumab i G3 NEC (NET-001)

Inklusionskriterier:

• Voksne (mænd eller kvinder), i alderen 18 år eller ældre med patologisk bekræftet, fremskreden (ikke-operabel eller metastatisk) neuroendokrin tumor fra en gastroenteropancreatisk eller lungekilde. Både deltagere med funktionelle NET'er og dem med ikke-funktionelle NET'er er kvalificerede til denne undersøgelse.
• Histologisk bekræftet, WHO Grade 3, dårligt differentieret NEC.
• Har modtaget 0,1 eller 2 tidligere linjer med systemisk terapi (kemoterapi, PRRT, målrettede terapier såsom everolimus eller sunitinib). Somatostatinanaloger betragtes ikke som en terapilinje i forbindelse med dette kriterium.

• Radiologisk dokumentation for sygdomsprogression inden for 24 uger efter studietilmelding. Sygdomsprogression skal påvises ved to scanninger med mindre end et års mellemrum.

  • Deltagere, der tidligere er blevet behandlet med systemiske terapier, er berettiget til at tilmelde sig, hvis sygdomsprogression er dokumenteret under eller efter deres sidste behandling.
• Målbar sygdom vurderet ved CT-scanning af bryst, mave og bækken, som er egnet til nøjagtige gentagne målinger (ifølge RECIST v1.1).
• ECOG ydeevne status 0-2.
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (ANC > 1,5 x 109/L; Blodplader >100 x109/L; hæmoglobin > 90 g/L).
• Tilstrækkelig leverfunktion defineret ved et totalt bilirubinniveau ≤1,5xULN og ASAT- og ALT-niveauer ≤2,5xULN for deltagere (eller ASAT- og ALAT-niveauer ≤ 5xULN for deltagere med dokumenteret metastatisk sygdom i leveren).
• Tilstrækkelig nyrefunktion defineret ved en estimeret kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode).
• Villig og i stand til at overholde alle undersøgelseskrav, herunder timing og/eller behandlingsart og nødvendige vurderinger.
• Underskrevet, skriftligt informeret samtykke.
• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale deltagere (inden for ca. 14 dage før tilmelding). Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk forklaring.
• Meget effektiv prævention for både mandlige og kvindelige deltagere, hvis der er risiko for undfangelse (bemærk: Effekterne af IP på det udviklende menneskelige foster er ukendte; derfor skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er i stand til at blive far til et barn, acceptere at bruge 2 i høj grad effektive præventionsmidler, defineret som metoder med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Meget effektiv prævention er påkrævet mindst 28 dage før, under hele og i mindst 60 dage efter avelumab-behandling.)

Ekskluderingskriterier:

• Grad 1-2 NET eller grad 3 veldifferentieret neuroendokrin tumor eller blandede adenoneuroendokrine karcinomer (MANEC)
• NETs bekræftet at være fra en anden primær end mave-tarmkanalen, bugspytkirtlen eller lungen.
• Før brug af PD-1-, PD-L1- eller CTLA-4-hæmmere
• Forventet levetid på ≤3 måneder
• Samtidig behandling med anden kræftbehandling (undtagen somatostatinanaloger med henblik på funktionel kontrol). Deltagere på somatostatinanaloger til anti-proliferativ behandling bør have denne behandling ophørt og vil være berettiget til optagelse, hvis de ikke har modtaget somatostatinanaloger inden for de seneste 14 dage.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel, med undtagelse af:
• Personer med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Anamnese med primær autoimmundefekt
• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende: a. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; c. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Forudgående organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
• Større operation i de 2 uger før randomisering. Kirurgi med den hensigt at fjerne metastatisk sygdom er tilladt, så længe der er tilstrækkelig restsygdom til RECIST-målinger (se inklusionskriterier 5).
• Deltagere med tidligere eller samtidig malignitet med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller anden tilstrækkeligt behandlet in situ-kræft eller enhver anden cancer, som patienten har været sygdomsfri i tre år.

• Alle deltagere med hjernemetastaser og nogen af ​​følgende:

  • De har ikke modtaget lokal behandling for kendte hjernemetastaser
  • De har været klinisk ustabile i de 2 uger før indskrivningen
  • Behov for behandling med systemiske steroider, der overstiger det, der svarer til 10 mg oral prednison pr. dag
  • Igangværende neurologiske symptomer relateret til hjernemetastaser
  • Leptomeningeale metastaser
• Graviditet, amning eller utilstrækkelig prævention.

• Betydelige akutte eller kroniske infektioner, herunder blandt andre:

  • Kendt historie med positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)
  • Positiv test for HBV overfladeantigen og/eller bekræftende HCV RNA (hvis anti-HCV antistof testet positivt)
  • Aktiv tuberkulose
  • Testning for disse sygdomme er ikke obligatorisk, medmindre det er klinisk indiceret.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
• Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling af grad >1 NCI-CTCAE v 4.03; dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable.
• Kendt alkohol- eller stofmisbrug
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke
• Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg, undtagen administration af inaktiverede vacciner
• Manglende evne til at opnå tilstrækkeligt tumorvæv (uanset om det er arkiveret eller friskt) til PD-L1-testning. En kernebiopsi, endoskopisk biopsi eller kirurgisk resektionsprøve skal betragtes som tilstrækkeligt væv; en finnålsaspirat/biopsi vil blive betragtet som utilstrækkeligt væv.

• Forudgående behandling for undersøgelsesindikation med:

  • Peptid Receptor Radiouclide Therapy (PRRT) administreret inden for 3 måneder efter tilmelding
  • Hepatisk intraarteriel embolisering, radiofrekvensablation eller kryoablation inden for 4 uger efter tilmelding