Avelumab a G3 NEC-ben (NET-001)

Bevételi kritériumok:

• Felnőttek (férfiak vagy nők), 18 éves vagy idősebb, patológiásan igazolt, előrehaladott (nem reszekálható vagy metasztatikus) neuroendokrin daganat gasztroenteropancreatikus vagy tüdőforrásból. Mind a működő, mind a nem működő NET-tel rendelkező résztvevők jogosultak részt venni ebben a tanulmányban.
• Szövettanilag igazolt, WHO 3. fokozat, rosszul differenciált NEC.
• Korábban 0, 1 vagy 2 alkalommal kapott szisztémás terápiát (kemoterápia, PRRT, célzott terápiák, például everolimusz vagy szunitinib). A szomatosztatin analógok nem minősülnek terápiás vonalnak e kritérium szempontjából.

• A betegség progressziójának radiológiai dokumentációja a vizsgálatba való felvételt követő 24 héten belül. A betegség progresszióját két, egy évnél rövidebb eltéréssel végzett vizsgálaton kell kimutatni.

  • A korábban bármilyen szisztémás terápiával kezelt résztvevők jogosultak a felvételre, ha a betegség progresszióját dokumentálják az utolsó kezelés során vagy azt követően.
• Mérhető betegség a mellkas, a has és a medence CT-vizsgálatával, amely alkalmas a pontos ismételt mérésekre (RECIST v1.1 szerint).
• ECOG teljesítmény állapota 0-2.
• Megfelelő csontvelő-működés (ANC > 1,5 x 109/L; Thrombocyta > 100 x 109/L; hemoglobin > 90 g/L).
• Megfelelő májműködés, amelyet a teljes bilirubinszint ≤1,5xULN és az AST és ALT szint ≤2,5xULN a résztvevőknél (vagy az AST és ALT szint ≤ 5xULN a dokumentált májbetegségben szenvedő résztvevőknél).
• Megfelelő vesefunkció, amelyet a Cockcroft-Gault képlet (vagy helyi intézményi standard módszer) szerinti becsült kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc határoz meg.
• Hajlandó és képes megfelelni az összes vizsgálati követelménynek, beleértve a kezelés időzítését és/vagy jellegét, valamint a szükséges értékeléseket.
• Aláírt, írásos beleegyezés.
• A menopauza utáni állapot bizonyítéka, vagy negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt a menopauza előtt álló nőknél (körülbelül 14 napon belül a beiratkozás előtt). A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapja amenorrhoeás állapotban vannak alternatív orvosi magyarázat nélkül.
• Rendkívül hatékony fogamzásgátlás mind a férfi, mind a női résztvevők számára, ha fennáll a fogamzás kockázata (megjegyzés: az IP hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; ezért a fogamzóképes nőknek és a gyermeket nemzőképes férfiaknak bele kell egyezniük a 2 erősen hatékony fogamzásgátlás, amelyet olyan módszerekként határoznak meg, amelyek sikertelenségének aránya kevesebb, mint évi 1%. Nagyon hatékony fogamzásgátlásra van szükség legalább 28 nappal az avelumab-kezelés előtt, a kezelés alatt és legalább 60 napig azt követően.)

Kizárási kritériumok:

• Grade 1-2 NET, vagy Grade 3 jól differenciált neuroendokrin daganat, vagy vegyes adenoneuroendokrin karcinómák (MANEC)
• A NET-ek igazoltan nem a gyomor-bélrendszerből, a hasnyálmirigyből vagy a tüdőből származnak.
• PD-1, PD-L1 vagy CTLA-4 gátlók korábbi használata
• Várható élettartam ≤3 hónap
• Egyidejű kezelés más rákellenes kezelésekkel (kivéve a funkcionális kontroll céljára szolgáló szomatosztatin analógokat). Az antiproliferatív terápiában szomatosztatin analógokat szedő résztvevőknél ezt a terápiát abba kell hagyni, és jogosultak lehetnek a felvételre, ha nem kaptak szomatosztatin analógokat az elmúlt 14 napban.
• Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor, kivéve:
• I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben, immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő alanyok jogosultak
• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
• Primer autoimmundeficiencia anamnézisében
• Immunszuppresszív gyógyszerek jelenlegi alkalmazása, KIVÉVE az alábbiakat: a. intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (például intraartikuláris injekció); b. Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban ≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű; c. Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
• Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt
• Klinikailag szignifikáns (azaz aktív) szív- és érrendszeri betegségek: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (≥ New York Heart Association Classification Class II. ), vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel.
• Nagy műtét a randomizációt megelőző 2 hétben. A metasztatikus betegség megszüntetésére irányuló műtét megengedett mindaddig, amíg elegendő maradék betegség áll rendelkezésre a RECIST mérésekhez (lásd az 5. felvételi kritériumot).
• Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganatos betegségben szenvedők, kivéve a következőket: megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrák, vagy egyéb megfelelően kezelt in situ rák, vagy bármely más olyan rák, amelytől a beteg három éve betegségmentes.

• Minden résztvevő agyi áttéttel és a következők bármelyikével:

  • Nem részesültek helyi kezelésben az ismert agyi áttétek miatt
  • Klinikailag instabilok voltak a felvételt megelőző 2 hétben
  • A napi 10 mg orális prednizont meghaladó szisztémás szteroid kezelés követelménye
  • Folyamatos neurológiai tünetek az agyi áttétekkel kapcsolatban
  • Leptomeningealis metasztázisok
• Terhesség, szoptatás vagy nem megfelelő fogamzásgátlás.

• Jelentős akut vagy krónikus fertőzések, többek között:

  • A humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) pozitív tesztje ismert anamnézisében
  • Pozitív teszt a HBV felületi antigénre és/vagy megerősítő HCV RNS-re (ha az anti-HCV antitest pozitív lett)
  • Aktív tuberkulózis
  • Ezen betegségek vizsgálata nem kötelező, kivéve, ha klinikailag indokolt.
• Ismert korábbi súlyos túlérzékenység a vizsgálati készítménnyel vagy annak bármely összetevőjével szemben, beleértve a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
• A >1. fokozatú NCI-CTCAE v 4.03 korábbi kezeléséhez kapcsolódó tartós toxicitás; mindazonáltal alopecia, ≤ 2-es fokozatú szenzoros neuropátia vagy egyéb ≤ 2-es fokozat, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot, elfogadható.
• Ismert alkohol- vagy kábítószer-visszaélés
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, beleértve a vastagbélgyulladást, a gyulladásos bélbetegséget, a tüdőgyulladást, a tüdőfibrózist vagy a pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy az aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a pácienst a vizsgálatba való belépésre.
• Bármilyen pszichiátriai állapot, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megértését vagy megadását
• Védőoltás az első avelumab adag beadását követő 4 héten belül és a vizsgálat ideje alatt, kivéve az inaktivált vakcinák beadását
• A PD-L1 teszteléséhez nem lehet elegendő (legyen az archív vagy friss) daganatszövetet megszerezni. A magbiopszia, az endoszkópos biopszia vagy a sebészeti reszekciós minta megfelelő szövetnek tekintendő; a finom tűvel végzett aspirátum/biopszia elégtelen szövetnek minősül.

• Előzetes kezelés a vizsgálati indikációhoz:

  • Peptidreceptor radiouklid terápia (PRRT) a beiratkozást követő 3 hónapon belül
  • Máj intraartériás embolizáció, rádiófrekvenciás abláció vagy krioabláció a felvételt követő 4 héten belül