Исследование по проверке эффективности и безопасности падсевонила при лечении фокальных припадков у взрослых пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией (DUET)
19 декабря 2022 г. обновлено: UCB Biopharma SRL
Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное групповое исследование по оценке эффективности и безопасности падсевонила в качестве дополнительного лечения очаговых припадков у взрослых пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией
Цель исследования — оценить эффективность, безопасность и переносимость 3 выбранных режимов дозирования падсевонила (ПСЛ), вводимых одновременно с 3 противоэпилептическими препаратами (ПЭП), по сравнению с плацебо для лечения наблюдаемых приступов с фокальным началом у пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией.
Обзор исследования
Статус
Прекращено
Вмешательство/лечение
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
232
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Box Hill, Австралия
- Ep0092 855
-
Camperdown, Австралия
- Ep0092 861
-
Fitzroy, Австралия
- Ep0092 850
-
Heidelberg, Австралия
- Ep0092 853
-
Melbourne, Австралия
- Ep0092 852
-
-
-
-
-
Brussels, Бельгия
- Ep0092 109
-
Ottignies, Бельгия
- Ep0092 107
-
-
-
-
-
Blagoevgrad, Болгария
- Ep0092 150
-
Pleven, Болгария
- Ep0092 151
-
Pleven, Болгария
- Ep0092 156
-
Sofia, Болгария
- Ep0092 154
-
-
-
-
-
Bihać, Босния и Герцеговина
- Ep0092 080
-
Mostar, Босния и Герцеговина
- Ep0092 077
-
Sarajevo, Босния и Герцеговина
- Ep0092 075
-
Tuzla, Босния и Герцеговина
- Ep0092 082
-
-
-
-
-
Budapest, Венгрия
- Ep0092 403
-
Debrecen, Венгрия
- Ep0092 405
-
Pécs, Венгрия
- Ep0092 404
-
-
-
-
-
Berlin, Германия
- Ep0092 365
-
Bernau, Германия
- Ep0092 362
-
Bielefeld, Германия
- Ep0092 363
-
Frankfurt, Германия
- Ep0092 350
-
Jena, Германия
- Ep0092 368
-
Leipzig, Германия
- Ep0092 357
-
Regensburg, Германия
- Ep0092 376
-
-
-
-
-
Ioánnina, Греция
- Ep0092 425
-
Thessaloníki, Греция
- Ep0092 426
-
Thessaloníki, Греция
- Ep0092 427
-
Thessaloníki, Греция
- Ep0092 428
-
-
-
-
-
Aarhus, Дания
- Ep0092 016
-
Odense, Дания
- Ep0092 015
-
-
-
-
-
Cork, Ирландия
- Ep0092 035
-
Dublin, Ирландия
- Ep0092 036
-
-
-
-
-
Alicante, Испания
- Ep0092 662
-
Barcelona, Испания
- Ep0092 651
-
Barcelona, Испания
- Ep0092 652
-
Barcelona, Испания
- Ep0092 658
-
Madrid, Испания
- Ep0092 674
-
Valencia, Испания
- Ep0092 657
-
Zaragoza, Испания
- Ep0092 676
-
-
-
-
-
Milano, Италия
- Ep0092 452
-
-
-
-
-
Sandvika, Норвегия
- Ep0092 775
-
-
-
-
-
Katowice, Польша
- Ep0092 605
-
Katowice, Польша
- Ep0092 616
-
Kraków, Польша
- Ep0092 603
-
Kraków, Польша
- Ep0092 614
-
Lublin, Польша
- Ep0092 610
-
Lublin, Польша
- Ep0092 620
-
Nowa Sól, Польша
- Ep0092 606
-
Warszawa, Польша
- Ep0092 611
-
Wrocław, Польша
- Ep0092 615
-
Zamość, Польша
- Ep0092 619
-
Zgierz, Польша
- Ep0092 618
-
Łódź, Польша
- Ep0092 612
-
-
-
-
-
Aveiro, Португалия
- Ep0092 952
-
Matosinhos, Португалия
- Ep0092 950
-
-
-
-
-
Bucuresti, Румыния
- Ep0092 925
-
Bucuresti, Румыния
- Ep0092 926
-
Târgu-Mureş, Румыния
- Ep0092 927
-
-
-
-
-
Belgrade, Сербия
- Ep0092 327
-
Novi Sad, Сербия
- Ep0092 325
-
-
-
-
-
Bardejov, Словакия
- Ep0092 004
-
-
-
-
-
Brighton, Соединенное Королевство
- Ep0092 766
-
Manchester, Соединенное Королевство
- Ep0092 750
-
Swansea, Соединенное Королевство
- Ep0092 764
-
-
-
-
Arizona
-
Chandler, Arizona, Соединенные Штаты, 85226
- Ep0092 839
-
Tucson, Arizona, Соединенные Штаты, 85724
- Ep0092 881
-
-
California
-
Carlsbad, California, Соединенные Штаты, 92011
- Ep0092 633
-
Orange, California, Соединенные Штаты, 92868
- Ep0092 629
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20037
- Ep0092 845
-
-
Florida
-
Bradenton, Florida, Соединенные Штаты, 34209
- Ep0092 892
-
Hialeah, Florida, Соединенные Штаты, 33016
- Ep0092 640
-
Jacksonville, Florida, Соединенные Штаты, 32209
- Ep0092 641
-
Orlando, Florida, Соединенные Штаты, 32806
- Ep0092 823
-
-
Hawaii
-
Honolulu, Hawaii, Соединенные Штаты, 96817
- Ep0092 803
-
-
Illinois
-
Urbana, Illinois, Соединенные Штаты, 61801
- Ep0092 637
-
-
Indiana
-
Anderson, Indiana, Соединенные Штаты, 46011
- Ep0092 880
-
Fort Wayne, Indiana, Соединенные Штаты, 46804
- Ep0092 638
-
-
Iowa
-
Ames, Iowa, Соединенные Штаты, 50010
- Ep0092 630
-
-
Kentucky
-
Lexington, Kentucky, Соединенные Штаты, 40536
- Ep0092 707
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21287
- Ep0092 822
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20817
- Ep0092 818
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02215
- Ep0092 889
-
-
Minnesota
-
Golden Valley, Minnesota, Соединенные Штаты, 55422
- Ep0092 645
-
Minneapolis, Minnesota, Соединенные Штаты, 55416
- Ep0092 644
-
-
New York
-
Bronx, New York, Соединенные Штаты, 10467
- Ep0092 895
-
Brooklyn, New York, Соединенные Штаты, 11203
- Ep0092 878
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10075
- Ep0092 876
-
Syracuse, New York, Соединенные Штаты, 13210
- Ep0092 893
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Соединенные Штаты, 27599
- Ep0092 890
-
Charlotte, North Carolina, Соединенные Штаты, 28204
- Ep0092 884
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43210
- Ep0092 642
-
-
Oklahoma
-
Oklahoma City, Oklahoma, Соединенные Штаты, 73106
- Ep0092 647
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Соединенные Штаты, 97225
- Ep0092 882
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19107
- Ep0092 802
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Соединенные Штаты, 22903
- Ep0092 829
-
-
Washington
-
Renton, Washington, Соединенные Штаты, 98055
- Ep0092 639
-
-
-
-
-
Ankara, Турция
- Ep0092 913
-
Antalya, Турция
- Ep0092 915
-
Istanbul, Турция
- Ep0092 900
-
Istanbul, Турция
- Ep0092 906
-
Istanbul, Турция
- Ep0092 909
-
Trabzon, Турция
- Ep0092 908
-
-
-
-
-
Tampere, Финляндия
- Ep0092 027
-
-
-
-
-
Lyon, Франция
- Ep0092 312
-
Paris, Франция
- Ep0092 310
-
Strasbourg, Франция
- Ep0092 301
-
-
-
-
-
Zagreb, Хорватия
- Ep0092 125
-
Zagreb, Хорватия
- Ep0092 126
-
Zagreb, Хорватия
- Ep0092 127
-
Zagreb, Хорватия
- Ep0092 128
-
-
-
-
-
Brno, Чехия
- Ep0092 254
-
Ostrava, Чехия
- Ep0092 258
-
Praha 5, Чехия
- Ep0092 250
-
Praha 6, Чехия
- Ep0092 251
-
-
-
-
-
Zürich, Швейцария
- Ep0092 053
-
-
-
-
-
Göteborg, Швеция
- Ep0092 576
-
Linköping, Швеция
- Ep0092 575
-
-
-
-
-
Tallinn, Эстония
- Ep0092 276
-
Tallinn, Эстония
- Ep0092 277
-
Tartu, Эстония
- Ep0092 275
-
-
-
-
-
Asahikawa, Япония
- Ep0092 526
-
Asaka, Япония
- Ep0092 501
-
Bunkyō-Ku, Япония
- Ep0092 521
-
Bunkyō-Ku, Япония
- Ep0092 525
-
Hamamatsu, Япония
- Ep0092 504
-
Hiroshima, Япония
- Ep0092 505
-
Hōfu, Япония
- Ep0092 513
-
Itami, Япония
- Ep0092 507
-
Izumi, Япония
- Ep0092 531
-
Kumamoto, Япония
- Ep0092 539
-
Kure, Япония
- Ep0092 533
-
Kyoto, Япония
- Ep0092 514
-
Nagakute, Япония
- Ep0092 512
-
Saitama, Япония
- Ep0092 515
-
Sapporo, Япония
- Ep0092 508
-
Shinagawa-Ku, Япония
- Ep0092 527
-
Shizuoka, Япония
- Ep0092 509
-
Yonago, Япония
- Ep0092 529
-
Ōmura, Япония
- Ep0092 522
-
Ōsaka-sayama, Япония
- Ep0092 530
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
14 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Диагноз фокальной эпилепсии в соответствии с критериями Международной противоэпилептической лиги (ILAE) 1989 г. не менее чем за 3 года до включения в исследование
- Субъект не смог добиться контроля над судорогами при >=4 переносимых и надлежащим образом выбранных ранее противоэпилептических препаратах (AED), включая предыдущее и текущее лечение, которые были индивидуально оптимизированы для адекватной дозы и продолжительности. Исследователь должен оценить предшествующее прекращение лечения противоэпилептическими препаратами с учетом медицинских карт пациента и опроса пациента и/или лица, осуществляющего уход. «Предыдущий AED» определяется как все прошлые и текущие лечения AED с датой начала до визита для скрининга (посещение 1).
- В среднем >= 4 спонтанных и наблюдаемых фокальных припадков (тип IA1 (т.е. фокусное внимание), IB (т.е. очаговое нарушение сознания), IC (т.е. очаговая до двусторонней тонико-клонической)) в месяц
- Текущее лечение с индивидуально оптимизированной и стабильной дозой не менее 1 и до 3 противоэпилептических препаратов в течение 8 недель до скринингового визита с дополнительной стимуляцией блуждающего нерва (ВНС) или другими методами нейростимуляции или без них
Критерий исключения:
- Субъект имеет в анамнезе или признаки генерализованной или комбинированной генерализованной и фокальной эпилепсии.
- Кластерные припадки, не поддающиеся подсчету в течение предшествующих 8 недель до включения в исследование и в течение 4 недель предполагаемого исходного уровня
- Текущее лечение карбамазепином, фенитоином, примидоном, фенобарбиталом
- Текущее лечение/использование рецептурных, безрецептурных, диетических (например, грейпфрутов или маракуйи) или растительных продуктов, которые являются мощными индукторами или ингибиторами пути CYP3A4 или 2C19, в течение 2 недель (или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что длиннее) до базового визита
- Субъекты, принимающие чувствительные субстраты CYP2C19 в течение 2 недель (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до исходного визита
- Субъект принимал вигабатрин менее 2 лет на момент включения в исследование.
- Субъект принимает фелбамат менее 12 месяцев.
- Субъект принимает ретигабин менее 4 лет.
- Текущее лечение бензодиазепинами (т.е. ГАМК-А-ергические препараты, такие как золпидем, залеплон или зопиклон, за исключением ГАМК-А-ергических противоэпилептических препаратов)
- Субъект имеет текущее состояние здоровья, возникшее в течение последних 12 месяцев, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу его/ее безопасность или возможность участвовать в этом исследовании.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Режим дозирования падсевонила 1
Субъекты будут рандомизированы для получения комбинации таблеток падсевонила и плацебо (при необходимости) для поддержания ослепления.
|
Падсевонил в разных дозировках.
Плацебо будет обеспечено соответствующим падсевонилом.
|
|
Экспериментальный: Режим дозирования падсевонила 2
Субъекты будут рандомизированы для получения комбинации таблеток падсевонила и плацебо (при необходимости) для поддержания ослепления.
|
Падсевонил в разных дозировках.
Плацебо будет обеспечено соответствующим падсевонилом.
|
|
Экспериментальный: Режим дозирования падсевонила 3
Субъекты будут рандомизированы для получения комбинации таблеток падсевонила и плацебо (при необходимости) для поддержания ослепления.
|
Падсевонил в разных дозировках.
Плацебо будет обеспечено соответствующим падсевонилом.
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
Субъекты, рандомизированные в группу плацебо, получат комбинацию из нескольких таблеток плацебо для поддержания ослепления.
|
Плацебо будет обеспечено соответствующим падсевонилом.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение логарифмически преобразованной частоты наблюдаемых очаговых припадков по сравнению с исходным уровнем в течение 12-недельного периода поддерживающей терапии
Временное ограничение: От исходного уровня в течение 12-недельного периода поддерживающей терапии (до 16-й недели)
|
Во время исследования участники вели дневники, чтобы записывать ежедневную судорожную активность.
Частота приступов относится к 28-дневной скорректированной частоте.
Частота припадков была основана на оценке следователем отчетов участников о ежедневном типе и частоте припадков.
Наблюдаемые приступы с фокальным началом относятся к типам IA1, IB и IC (Классификация эпилептических припадков ILAE, 1981).
На основе ANCOVA по изменению логарифмически преобразованной частоты приступов по сравнению с исходным уровнем, с группой лечения в качестве основного фактора, исходной логарифмически преобразованной частотой приступов как непрерывной ковариантной величиной, исходным использованием SV2A (да или нет) и регионом (Европа, не Европа) как категориальные факторы.
|
От исходного уровня в течение 12-недельного периода поддерживающей терапии (до 16-й недели)
|
|
Процент участников с нежелательными явлениями, возникшими после лечения (TEAE)
Временное ограничение: От исходного уровня до наблюдения за безопасностью (до 23 недели)
|
Побочное явление — это любое неблагоприятное медицинское явление у пациента или субъекта клинического исследования, получавшего фармацевтический продукт, которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с данным лечением.
TEAE определяли как любое событие, отсутствовавшее до начала приема первой дозы исследуемого препарата, или любое неразрешенное событие, уже имевшее место до начала приема первой дозы, интенсивность которого ухудшилась после воздействия лечения.
|
От исходного уровня до наблюдения за безопасностью (до 23 недели)
|
|
Процент участников с нежелательными явлениями, вызванными лечением (TEAE), которые привели к прекращению исследования
Временное ограничение: От исходного уровня до наблюдения за безопасностью (до 23 недели)
|
Побочное явление — это любое неблагоприятное медицинское явление у пациента или субъекта клинического исследования, получавшего фармацевтический продукт, которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с данным лечением.
TEAE определяли как любое событие, отсутствовавшее до начала приема первой дозы исследуемого препарата, или любое неразрешенное событие, уже имевшее место до начала приема первой дозы, интенсивность которого ухудшилась после воздействия лечения.
|
От исходного уровня до наблюдения за безопасностью (до 23 недели)
|
|
Процент участников с серьезными нежелательными явлениями (СНЯ), возникшими после лечения
Временное ограничение: От исходного уровня до наблюдения за безопасностью (до 23 недели)
|
Серьезное нежелательное явление (СНЯ) — это любое неблагоприятное медицинское явление, которое при любой дозе: приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или продления имеющейся госпитализации, является врожденной аномалией или врожденным дефектом, представляет собой инфекцию, требующую лечения. парентеральные антибиотики, другие важные медицинские события, которые на основании медицинского или научного заключения могут представлять опасность для пациентов или могут потребовать медицинского или хирургического вмешательства для предотвращения любого из вышеперечисленного.
TEAE определяли как любое событие, отсутствовавшее до начала приема первой дозы исследуемого препарата, или любое неразрешенное событие, уже имевшее место до начала приема первой дозы, интенсивность которого ухудшилась после воздействия лечения.
|
От исходного уровня до наблюдения за безопасностью (до 23 недели)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
75 % респондентов по сравнению с исходным уровнем в течение 12-недельного периода обслуживания
Временное ограничение: От исходного уровня в течение 12-недельного периода поддерживающей терапии (до 16-й недели)
|
Частота ответивших на лечение 75 %, когда ответившим был участник, у которого наблюдалось снижение наблюдаемой частоты приступов с фокальным началом на ≥75 % по сравнению с исходным уровнем в течение 12-недельного поддерживающего периода.
|
От исходного уровня в течение 12-недельного периода поддерживающей терапии (до 16-й недели)
|
|
50 % респондентов по сравнению с исходным уровнем в течение 12-недельного периода обслуживания
Временное ограничение: От исходного уровня в течение 12-недельного периода поддерживающей терапии (до 16-й недели)
|
Частота ответивших на лечение 50%, когда ответивший был участником, у которого наблюдалось снижение наблюдаемой частоты приступов с фокальным началом на ≥50% по сравнению с исходным уровнем в течение 12-недельного поддерживающего периода.
|
От исходного уровня в течение 12-недельного периода поддерживающей терапии (до 16-й недели)
|
|
Процентное изменение частоты наблюдаемых очаговых припадков по сравнению с исходным уровнем в течение 12-недельного периода поддерживающей терапии
Временное ограничение: От исходного уровня в течение 12-недельного периода поддерживающей терапии (до 16-й недели)
|
Во время исследования участники вели дневники, чтобы записывать ежедневную судорожную активность.
Оценивался процент участников, у которых наблюдалось снижение частоты приступов на 50 % или более за 28 дней по сравнению с исходным уровнем (респондеры).
|
От исходного уровня в течение 12-недельного периода поддерживающей терапии (до 16-й недели)
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
6 марта 2019 г.
Первичное завершение (Действительный)
28 сентября 2020 г.
Завершение исследования (Действительный)
28 сентября 2020 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
9 ноября 2018 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
9 ноября 2018 г.
Первый опубликованный (Действительный)
14 ноября 2018 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
21 декабря 2022 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
19 декабря 2022 г.
Последняя проверка
1 декабря 2022 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- EP0092
- 2018-002303-33 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Да
Описание плана IPD
Данные этого исследования могут быть запрошены квалифицированными исследователями через шесть месяцев после утверждения продукта в США и/или Европе или прекращения глобальной разработки, а также через 18 месяцев после завершения исследования.
Исследователи могут запросить доступ к анонимным данным отдельных пациентов и отредактированным документам исследования, которые могут включать: готовые к анализу наборы данных, протокол исследования, аннотированную форму отчета о случае, план статистического анализа, спецификации набора данных и отчет о клиническом исследовании.
Перед использованием данных предложения должны быть одобрены независимой экспертной группой на сайте www.Vivli.org.
и подписанное соглашение об обмене данными необходимо будет выполнить.
Все документы доступны только на английском языке в течение заранее определенного времени, обычно 12 месяцев, на защищенном паролем портале.
Этот план может измениться, если риск повторной идентификации участников исследования будет признан слишком высоким после его завершения; в этом случае и для защиты участников данные на уровне отдельных пациентов не будут доступны.
Сроки обмена IPD
Данные этого испытания могут быть запрошены квалифицированными исследователями через шесть месяцев после утверждения продукта в США и/или Европе или прекращения глобальной разработки и через 18 месяцев после завершения испытания.
Критерии совместного доступа к IPD
Квалифицированные исследователи могут запросить доступ к анонимным IPD и отредактированным исследовательским документам, которые могут включать: необработанные наборы данных, готовые к анализу наборы данных, протокол исследования, пустую форму отчета о случае, аннотированную форму отчета о случае, план статистического анализа, спецификации набора данных и отчет о клиническом исследовании.
Перед использованием данных предложения должны быть одобрены независимой экспертной группой на сайте www.Vivli.org.
и подписанное соглашение об обмене данными необходимо будет выполнить.
Все документы доступны только на английском языке в течение заранее определенного времени, обычно 12 месяцев, на защищенном паролем портале.
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- Протокол исследования
- План статистического анализа (SAP)
- Отчет о клиническом исследовании (CSR)
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .