Клиническое исследование фазы Ia инъекции QLF31907 у пациентов с запущенными злокачественными опухолями

Критерии включения:

1. Субъекты добровольно участвовали и подписали письменную форму информированного согласия.
2. Возраст ≥ 18 лет, мужчина или женщина
3. Статус производительности ECOG 0 или 1
4. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев

5. Солидные опухоли:

   Пациенты с гистологически диагностированным плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC), раком пищевода (EC), раком почки (RCC), меланомой, раком шейки матки (CC), неонкогенным драйвером NSCLC и другими солидными опухолями (требующими MSI-H / dMMR) сигнатурный ген), которые являются местно-распространенными, рецидивирующими или метастатическими, при неэффективности или непереносимости стандартной терапии.

   Гематологические опухоли: пациенты с гистологически диагностированной В-крупноклеточной лимфомой средостения (ПМВКЛ), диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ), мезенхимальной крупноклеточной лимфомой (АККЛ), периферической Т-клеточной лимфомой (ПТКЛ), NKT-клеточной лимфомой и B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности (R/R HGBL), непереносимая или рецидивирующая/резистентная к стандартной терапии.

6. Пациенты с солидными опухолями имеют как минимум 1 поддающееся измерению поражение в соответствии с RECIST v1.1. У пациентов с лимфомой имеется как минимум 1 поддающееся измерению поражение или гиперметаболическое поражение с поглощением 18F-ФДГ (18F-фтордезоксиглюкозы) в соответствии с критериями оценки Lugano2014.

7. Адекватная функция органов до первого применения пробного препарата (не допускается использование компонентов крови, факторов роста клеток, препаратов, повышающих лейкоциты, тромбоцитов и т. д., или гепатопротекторной терапии в течение 14 дней до получения лабораторных анализов)

   1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л
   2. Количество тромбоцитов ≥ 80 × 109/л (≥ 90 × 109/л у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой)
   3. Гемоглобин ≥ 90 г/л
   4. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН); для пациентов с уровнем креатинина > 1,5×ВГН, по формуле Кокрофта-Голта для клиренса креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин
   5. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН
   6. АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН (при синдроме Жильбера, гепатоцеллюлярной карциноме или наличии метастазов в печени ≤ 5 × ВГН)
   7. Коагуляционная функция: протромбиновое время ≤ 1,5 × ВГН, активированное частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 × ВГН, международное нормализованное отношение ≤ 1,5 × ВГН
   8. Сердечная фракция выброса левого желудочка (LVEF)> 50%
8. Субъекты (как женщины, так и мужчины) соглашаются использовать эффективные средства контрацепции с момента подписания формы информированного согласия и до 180 дней после последнего применения исследуемого препарата.
9. Восстановление от всех других обратимых НЯ после предшествующей противоопухолевой терапии до первого введения пробного препарата (т.е. ≤ 1 степени согласно CTCAE v5.0), за исключением алопеции (любой степени) и ≤ 2 степени периферической сенсорной невропатии или лимфоцитопении. Субъекты, у которых разовьются другие аномалии без клинически значимой или безрисковой токсичности, по оценке исследователя, будут включены в исследование только после обсуждения и одобрения спонсором и исследователем.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение агонистом 4-1BB или рекомбинантным слитым белком 4-1BB

2. Получал противоопухолевую терапию химиотерапией, биологической терапией, эндокринной терапией, иммунотерапией или моноклональными антителами в течение 4 недель до первого применения пробного препарата с особыми обстоятельствами, указанными ниже.

   1. Включая тех, кто получал пероральные аналоги фторурацила, низкомолекулярные таргетные препараты и растительные или китайские патентованные лекарственные средства с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первого применения пробного препарата.
   2. Включая тех, кто получал митомицин или нитрозомочевину в течение 6 недель до первого применения пробного препарата.
   3. Включая тех, кто получил клеточную терапию или противоопухолевую вакцину в течение 8 недель до первого применения препарата.
   4. У субъектов с высокой опухолевой массой лечение для уменьшения опухолевой массы с целью предотвращения синдрома лизиса опухоли в ходе исследования исключено.
3. Субъекты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) или клиническими проявлениями поражения ЦНС, мягкими метастазами в мозговые оболочки или компрессией спинного мозга из-за метастазов до подписания информированного согласия. За исключением симптоматических метастазов в ЦНС, которые лечились и оставались стабильными в течение ≥4 недель до первого введения исследуемого препарата и которые не получали системную гормональную терапию (в любой дозе) в течение >2 недель.
4. Субъекты с неконтролируемым выделением экссудата или вытекающей жидкостью (грудной, перикардиальной или брюшной) или жидкостью в грудной полости > 500 мл, перикардиальной жидкостью > 100 мл или абдоминальной жидкостью ≥ 1000 мл
5. Аутоиммунные заболевания в анамнезе (включая, помимо прочего: системную красную волчанку, ревматоидный артрит, аутоиммунный гепатит, интерстициальную пневмонию, увеит, энтероколит, гепатит, воспаление гипофиза, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз [за исключением субъектов, которых можно контролировать с помощью только заместительная гормональная терапия]; за исключением субъектов с кожными заболеваниями, не требующими системного лечения, такими как витилиго, псориаз и очаговая алопеция; за исключением диабета I типа или астмы, которые полностью разрешились в детстве и не требуют какого-либо вмешательства во взрослом возрасте, такие поскольку пациенты с астмой, которым требуется медицинское вмешательство с бронхолитиками, не включены)
6. Имели другие активные злокачественные новообразования в течение 3 лет до включения в исследование (с момента подписания формы информированного согласия). Излеченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак in situ шейки матки, внутрипротоковый рак молочной железы in situ и папиллярный рак щитовидной железы были исключены.
7. Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), активный гепатит (гепатит В: определяется как положительные результаты анализов на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBsAg] и антиген е [HBeAg] или ДНК HBV ≥ 20 МЕ/ мл, или HBV-ДНК ≥ 1000 копий/мл, или стойкие нарушения функции печени, или биопсия ткани с патологией гепатита, или цирроз печени, гепатит С: определяется как положительный результат на антитела к гепатиту С [HCV-Ab] и HCV-РНК выше нижнего предела выявления аналитическим методом), сочетанный гепатит В и коинфекция С; заражение спирохетами сифилиса; Заражение микобактериями туберкулеза
8. История гепатита (неалкогольный стеатогепатит, алкогольный или аутоиммунный гепатит) и цирроза печени
9. Субъекты со следующими сердечно-сосудистыми событиями, включая, помимо прочего: инфаркт миокарда, тяжелую/нестабильную стенокардию, сердечную недостаточность класса 2 или выше по NYHA и клинически значимые суправентрикулярные или желудочковые аритмии, удлиненный интервал QT и необходимость клинического вмешательства в течение 6 месяцев до включения в исследование. (с момента подписания формы информированного согласия); врожденные пороки сердца, такие как клинически значимый стеноз клапана сердца, недостаточность закрытия и кардиомиопатия
10. Системное применение антибиотиков в течение ≥ 7 дней в течение 4 недель до первой дозы или необъяснимая лихорадка > 38,5°C во время скрининга/до первой дозы (может быть зарегистрирована лихорадка, вызванная онкологическими причинами, по решению исследователя)
11. Субъекты с известной историей аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / историей лечения трансплантацией костного мозга, аутологичной трансплантацией стволовых клеток в течение 180 дней
12. Участие в любом другом клиническом исследовании препарата в течение 4 недель до первой дозы и применения других исследуемых препаратов (кроме минералов, витаминов) или не более 2 недель после последнего исследуемого препарата (период полувыведения ≤ 3 дней) и не более чем через 28 дней после приема последнего исследуемого препарата (период полувыведения > 3 дней)
13. Субъекты с известной историей злоупотребления психотропными веществами, алкоголем или наркотиками; четкая предыдущая история неврологических или психических расстройств, включая эпилепсию или деменцию.
14. Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или любому из его вспомогательных веществ; или история тяжелых аллергических реакций на другие моноклональные антитела; или аллергики.
15. Женщины, которые беременны или кормят грудью, за исключением женщин, которые кормят грудью и могут прекратить грудное вскармливание во время исследования; пациенты, которые намерены или планируют иметь детей во время исследования.
16. В анамнезе идиопатический фиброз легких, пневмокониоз, асбестоз (включая медикаментозное поражение легких)
17. Активные легочные поражения, обнаруженные при КТ грудной клетки в период скрининга
18. Системная иммуносупрессивная терапия препаратами, включая, помимо прочего, глюкокортикоиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат и препараты против TNFα (фактор некроза опухоли), за исключением локального и кратковременного применения малых доз в течение 2 недель после первого введения второстепенного препарата.
19. Субъекты, которые прошли местную лучевую терапию для паллиативного лечения в течение 7 дней до первой дозы; субъекты, получившие лучевую терапию с облучением более 30% костного мозга или лучевую терапию всего головного мозга в течение 4 недель до первой дозы
20. Комбинированная вторая опухоль, требующая одновременного лечения другими противоопухолевыми препаратами (кроме гормональной терапии при раке молочной железы и простаты)
21. Наличие неконтролируемых или плохо контролируемых сопутствующих заболеваний органов дыхания, кровообращения и эндокринной системы, таких как хроническая обструктивная болезнь легких, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет и гипертиреоз.
22. Наличие других серьезных физических или психических заболеваний или отклонений от нормы лабораторных тестов, которые могут увеличить риск участия в исследовании или повлиять на результаты исследования, а также субъектов, которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в этом исследовании.