Uno studio clinico di fase Ia sull'iniezione di QLF31907 in pazienti con tumori maligni avanzati

Criterio di inclusione:

1. I soggetti hanno partecipato volontariamente e hanno firmato un modulo di consenso informato scritto
2. Età ≥ 18 anni, maschio o femmina
3. Performance status ECOG di 0 o 1
4. Aspettativa di vita prevista superiore a 3 mesi

5. Tumori solidi:

   Pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC), carcinoma esofageo (EC), carcinoma renale (RCC), melanoma, carcinoma cervicale (CC), NSCLC driver non oncogenico e altri tumori solidi (che richiedono MSI-H/ dMMR) diagnosticati istologicamente gene caratteristico) che sono localmente avanzati, ricorrenti o metastatici che hanno fallito o sono intolleranti alla terapia standard.

   Tumori ematologici: pazienti con linfoma mediastinico a grandi cellule B (PMBCL), linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma mesenchimale a grandi cellule (ALCL), linfoma periferico a cellule T (PTCL), linfoma a cellule NKT e linfoma a cellule B di alto grado (R/R HGBL) intolleranti o recidivati/refrattari alla terapia standard.

6. I pazienti con tumori solidi hanno almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST v1.1. I pazienti con linfoma hanno almeno 1 lesione misurabile o lesione ipermetabolica con assorbimento di 18F-FDG (18F-fluorodeossiglucosio) secondo i criteri di valutazione Lugano2014.

7. Adeguata funzionalità degli organi prima del primo utilizzo del farmaco trail (nessun componente del sangue, fattori di crescita cellulare, farmaci per l'aumento dei leucociti, farmaci per l'aumento delle piastrine, ecc., o terapia epatoprotettiva è consentita entro 14 giorni prima dell'ottenimento dei test di laboratorio)

   1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
   2. Conta piastrinica ≥ 80 × 109/L (≥ 90 × 109/L in pazienti con carcinoma epatocellulare)
   3. Emoglobina ≥ 90 g/L
   4. Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); per pazienti con livello di creatinina > 1,5 × ULN, secondo la formula di Cockcroft-Gault per la clearance della creatinina (CLcr) ≥ 60 mL/min
   5. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN
   6. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN (per sindrome di Gilbert, carcinoma epatocellulare o presenza di metastasi epatiche, ≤ 5 × ULN)
   7. Funzione di coagulazione: tempo di protrombina ≤ 1,5 × ULN, tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN, rapporto normalizzato internazionale ≤ 1,5 × ULN
   8. Frazione di eiezione del ventricolo sinistro cardiaco (LVEF) > 50%
8. I soggetti (sia maschi che femmine) accettano di utilizzare una contraccezione efficace dal momento in cui firmano il modulo di consenso informato fino a 180 giorni dopo l'ultimo uso del farmaco sperimentale.
9. Recupero da tutti gli altri eventi avversi reversibili da una precedente terapia antineoplastica prima della prima somministrazione del farmaco trail (es. ≤ grado 1, secondo CTCAE v5.0), esclusa alopecia (qualsiasi grado) e neuropatia sensoriale periferica o linfocitopenia ≤ grado 2. I soggetti che sviluppano altre anomalie senza tossicità priva di rischio clinicamente significativa o giudicata dallo sperimentatore saranno arruolati solo dopo discussione e approvazione da parte dello sponsor e dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con agonista 4-1BB o proteina di fusione ricombinante 4-1BB

2. - Ricevuta terapia antitumorale con chemioterapia, terapia biologica, terapia endocrina, immunoterapia o anticorpi monoclonali entro 4 settimane prima del primo utilizzo del farmaco trail, con circostanze speciali come segue.

   1. Compresi coloro che hanno ricevuto analoghi orali del fluorouracile, farmaci mirati a piccole molecole e farmaci brevettati a base di erbe o cinesi con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima del primo utilizzo del farmaco di prova
   2. Compresi coloro che hanno ricevuto mitomicina o nitrosourea entro 6 settimane prima del primo utilizzo del farmaco di prova
   3. Compresi coloro che hanno ricevuto una terapia cellulare o un vaccino antitumorale entro 8 settimane prima del primo utilizzo del farmaco di prova
   4. Nei soggetti con un carico tumorale elevato, è escluso il trattamento per ridurre il carico tumorale allo scopo di prevenire la sindrome da lisi tumorale durante il corso della sperimentazione
3. Soggetti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o manifestazioni cliniche di coinvolgimento del SNC, metastasi meningee molli o compressione del midollo spinale dovuta a metastasi prima della firma del consenso informato. Ad eccezione delle metastasi sintomatiche del SNC che sono state trattate e stabili per ≥4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale e che sono state sospese dalla terapia ormonale sistemica (a qualsiasi dose) per >2 settimane.
4. Soggetti con essudato non controllato o perdita di liquido (toracico, pericardico o addominale) o uno tra liquido toracico >500 ml, liquido pericardico >100 ml o liquido addominale ≥1000 ml
5. Anamnesi di malattia autoimmune (incluse ma non limitate a: lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterocolite, epatite, infiammazione della ghiandola pituitaria, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo [eccetto per i soggetti che possono essere controllati da sola terapia ormonale sostitutiva]; fatta eccezione per i soggetti con malattie della pelle che non necessitano di trattamento sistemico come vitiligine, psoriasi e alopecia areata; fatta eccezione per il diabete di tipo I o asma che si è completamente risolto nell'infanzia e non richiede alcun intervento in età adulta, come poiché non sono inclusi i pazienti asmatici che richiedono un intervento medico con broncodilatatori)
6. - Hanno avuto altri tumori maligni attivi entro 3 anni prima dell'ingresso nello studio (dal momento della firma del modulo di consenso informato). Sono stati esclusi carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice, carcinoma intraduttale in situ della mammella e carcinoma papillare della tiroide
7. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS), epatite attiva (epatite B: definita come risultati positivi del test dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg] e dell'antigene e [HBeAg], o HBV-DNA ≥ 20 UI/ ml, o HBV-DNA ≥ 1000 copie/ml, o funzionalità epatica persistente anormale, o biopsia tissutale con patologia epatite o cirrosi; epatite C: definita come anticorpi anti-epatite C positivi [HCV-Ab] e HCV-RNA sopra il limite inferiore di rilevamento del metodo analitico), co-infezione combinata da epatite B e C; infezione da spirochete da sifilide; Infezione da Mycobacterium tuberculosis
8. Storia di epatite (steatoepatite non alcolica, epatite alcolica o autoimmune) e cirrosi
9. Soggetti con i seguenti eventi cardiovascolari inclusi ma non limitati a: infarto del miocardio, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca di classe NYHA 2 o superiore e aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative, intervallo QT prolungato e necessità di intervento clinico entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio (dal momento della firma del modulo di consenso informato); cardiopatia congenita come stenosi valvolare cardiaca clinicamente significativa, insufficienza di chiusura e cardiomiopatia
10. Uso sistemico di antibiotici per ≥ 7 giorni entro 4 settimane prima della prima dose, o febbre inspiegabile > 38,5°C durante lo screening/prima della prima dose (la febbre dovuta a cause oncologiche può essere arruolata, come determinato dallo sperimentatore)
11. Soggetti con una storia nota di trapianto allogenico di organi o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche/storia di trattamento con trapianto di midollo osseo, trapianto di cellule staminali autologhe entro 180 giorni
12. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico sui farmaci entro 4 settimane prima della prima dose e uso di altri farmaci in studio (eccetto minerali, vitamine), o non più di 2 settimane dall'ultimo farmaco in studio (emivita ≤ 3 giorni) e non più di 28 giorni dall'ultimo farmaco in studio (emivita > 3 giorni)
13. Soggetti con una storia nota di abuso di sostanze psicotrope, alcol o droghe; una chiara storia precedente di disturbi neurologici o psichiatrici, inclusa l'epilessia o la demenza.
14. Ipersensibilità nota al farmaco in studio o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti; o una storia di gravi reazioni allergiche ad altri anticorpi monoclonali; o sono allergici.
15. Donne in gravidanza o allattamento, ad eccezione delle donne che allattano e che potrebbero interrompere l'allattamento durante lo studio; pazienti che intendono o pianificano di avere figli durante lo studio.
16. Storia di fibrosi polmonare idiopatica, pneumoconiosi, asbestosi (compreso danno polmonare indotto da farmaci)
17. Lesioni polmonari attive rilevate alla TAC del torace durante il periodo di screening
18. Terapia immunosoppressiva sistemica con farmaci inclusi ma non limitati a glucocorticoidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato e farmaci anti-TNFα (fattore di necrosi tumorale), ad eccezione dell'uso localizzato e di piccole dosi a breve termine entro 2 settimane dalla prima somministrazione del farmaco di prova
19. Soggetti che sono stati sottoposti a radioterapia locale per palliazione entro 7 giorni prima della prima dose; soggetti che hanno ricevuto radioterapia con oltre il 30% del midollo osseo irradiato o radioterapia dell'intero cervello entro 4 settimane prima della prima dose
20. Secondo tumore combinato che richiede un trattamento concomitante con altri agenti antineoplastici (ad eccezione della terapia ormonale per il cancro al seno e alla prostata)
21. Presenza di malattie respiratorie, circolatorie ed endocrine sottostanti incontrollate o scarsamente controllate come broncopneumopatia cronica ostruttiva, ipertensione, malattia coronarica, diabete mellito e ipertiroidismo
22. Presenza di altre gravi malattie fisiche o mentali o test di laboratorio anormali che possono aumentare il rischio di partecipazione allo studio o interferire con i risultati dello studio e soggetti che non sono idonei alla partecipazione a questo studio secondo il parere dello sperimentatore