Klinická studie fáze Ia injekce QLF31907 u pacientů s pokročilými zhoubnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty se zúčastnily dobrovolně a podepsaly písemný informovaný souhlas
2. Věk ≥ 18 let, muž nebo žena
3. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
4. Předpokládaná životnost více než 3 měsíce

5. Solidní nádory:

   Pacienti s histologicky diagnostikovaným spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (HNSCC), karcinomem jícnu (EC), karcinomem ledvin (RCC), melanomem, karcinomem děložního čípku (CC), neonkogenním ovladačem NSCLC a dalšími solidními nádory (vyžadujícími MSI-H/dMMR podpis genu), které jsou lokálně pokročilé, recidivující nebo metastatické, které selhaly nebo netolerují standardní léčbu.

   Hematologické nádory: pacienti s histologicky diagnostikovaným mediastinálním velkobuněčným B-lymfomem (PMBCL), difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL), mezenchymálním velkobuněčným lymfomem (ALCL), periferním T-buněčným lymfomem (PTCL), NKT-buněčným lymfomem a B-buněčný lymfom vysokého stupně (R/R HGBL), které jsou netolerantní nebo relabující/refrakterní na standardní terapii.

6. Pacienti se solidními tumory mají alespoň 1 měřitelnou lézi podle RECIST v1.1. Pacienti s lymfomem mají alespoň 1 měřitelnou lézi nebo hypermetabolickou lézi s absorpcí 18F-FDG (18F-fluorodeoxyglukózy) podle hodnotících kritérií Lugano2014.

7. Přiměřená orgánová funkce před prvním použitím léčivého přípravku (bez krevních složek, růstových faktorů buněk, léků zvyšujících hladinu leukocytů, léků zvyšujících krevní destičky atd. nebo hepatoprotektivní terapie je povolena do 14 dnů před získáním laboratorních testů)

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
   2. Počet krevních destiček ≥ 80 × 109/l (≥ 90 × 109/l u pacientů s hepatocelulárním karcinomem)
   3. Hemoglobin ≥ 90 g/l
   4. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); pro pacienty s hladinou kreatininu > 1,5 × ULN, podle Cockcroft-Gaultova vzorce pro clearance kreatininu (CLcr) ≥ 60 ml/min
   5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN
   6. AST a ALT ≤ 2,5 × ULN (pro Gilbertův syndrom, hepatocelulární karcinom nebo přítomnost jaterních metastáz ≤ 5 × ULN)
   7. Koagulační funkce: protrombinový čas ≤ 1,5 × ULN, aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN, mezinárodní normalizovaný poměr ≤ 1,5 × ULN
   8. Srdeční ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 %
8. Subjekty (ženy i muži) souhlasí s používáním účinné antikoncepce od okamžiku, kdy podepíší formulář informovaného souhlasu, do 180 dnů po posledním užití zkušebního léku.
9. Zotavení ze všech ostatních reverzibilních AE z předchozí antineoplastické terapie před prvním podáním vedlejšího léku (tj. ≤ stupeň 1, podle CTCAE v5.0), s výjimkou alopecie (jakéhokoli stupně) a ≤ stupně 2 periferní senzorická neuropatie nebo lymfocytopenie. Subjekty, u kterých se vyvinou jiné abnormality bez klinicky významné nebo zkoušejícím posouzené bezrizikové toxicity, budou zařazeny pouze po projednání a schválení sponzorem a zkoušejícím.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba agonistou 4-1BB nebo rekombinantním fúzním proteinem 4-1BB

2. Přijatá protinádorová terapie s chemoterapií, biologickou terapií, endokrinní terapií, imunoterapií nebo monoklonálními protilátkami během 4 týdnů před prvním použitím vlečného léku, se zvláštními okolnostmi následovně.

   1. Včetně těch, kteří dostávali perorální analogy fluorouracilu, léčiva cílená na malé molekuly a rostlinnou nebo čínskou patentovou medicínu s protinádorovými indikacemi během 2 týdnů před prvním užitím léčiva
   2. Včetně těch, kteří dostali mitomycin nebo nitrosomočoviny během 6 týdnů před prvním užitím léčiva
   3. Včetně těch, kteří podstoupili buněčnou terapii nebo protinádorovou vakcínu během 8 týdnů před prvním použitím vlečného léku
   4. U subjektů s vysokou nádorovou zátěží je v průběhu studie vyloučena léčba ke snížení nádorové zátěže za účelem prevence syndromu rozpadu nádoru
3. Subjekty s metastázami centrálního nervového systému (CNS) nebo klinickými projevy postižení CNS, měkkými meningeálními metastázami nebo kompresí míchy v důsledku metastáz před podepsáním informovaného souhlasu. S výjimkou symptomatických metastáz do CNS, které byly léčeny a byly stabilní po dobu ≥ 4 týdnů před prvním podáním hodnoceného léku a kteří byli bez systémové hormonální léčby (v jakékoli dávce) déle než 2 týdny.
4. Jedinci s nekontrolovaným exsudátem nebo prosakující tekutinou (hrudní, perikardiální nebo abdominální) nebo jednou z hrudní tekutiny > 500 ml, perikardiální tekutiny > 100 ml nebo břišní tekutiny > 1 000 ml
5. Autoimunitní onemocnění v anamnéze (včetně, ale bez omezení na: systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, autoimunitní hepatitida, intersticiální pneumonie, uveitida, enterokolitida, hepatitida, zánět hypofýzy, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza [kromě subjektů, které mohou být kontrolovány pouze hormonální substituční terapie]; s výjimkou subjektů s kožními onemocněními, která nevyžadují systémovou léčbu, jako je vitiligo, psoriáza a alopecia areata; s výjimkou diabetu typu I nebo astmatu, které zcela vymizely v dětství a nevyžadují žádnou intervenci v dospělosti, např. protože nejsou zahrnuti pacienti s astmatem, kteří vyžadují lékařskou intervenci bronchodilatátory)
6. Měli jiné aktivní malignity během 3 let před vstupem do studie (od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu). Byly vyloučeny vyléčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ děložního čípku, intraduktální karcinom in situ prsu a papilární karcinom štítné žlázy.
7. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS), aktivní hepatitida (hepatitida B: definovaná jako pozitivní výsledky testů na povrchový antigen viru hepatitidy B [HBsAg] a e antigen [HBeAg] nebo HBV-DNA ≥ 20 IU/ ml nebo HBV-DNA ≥ 1000 kopií/ml nebo přetrvávající abnormální jaterní funkce nebo biopsie tkáně s patologií hepatitidy nebo cirhózou; hepatitida C: definována jako pozitivní protilátky proti hepatitidě C [HCV-Ab] a HCV-RNA nad spodní hranicí detekce analytické metody), kombinovaná koinfekce hepatitidy B a C; infekce spirochet syfilis; Infekce Mycobacterium tuberculosis
8. Anamnéza hepatitidy (nealkoholická steatohepatitida, alkoholická nebo autoimunitní hepatitida) a cirhózy
9. Subjekty s následujícími kardiovaskulárními příhodami včetně, ale bez omezení na: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, srdeční nedostatečnost třídy 2 nebo vyšší NYHA a klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie, prodloužený QT interval a potřeba klinického zásahu během 6 měsíců před vstupem do studie (od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu); vrozené srdeční onemocnění, jako je klinicky významná stenóza srdeční chlopně, nedostatečnost uzávěru a kardiomyopatie
10. Systémové užívání antibiotik po dobu ≥ 7 dnů během 4 týdnů před první dávkou nebo nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C během screeningu/před první dávkou (může být zahrnuta horečka způsobená onkologickými příčinami, jak určí zkoušející)
11. Subjekty se známou anamnézou alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk/anamnéza léčby transplantací kostní dřeně, autologní transplantace kmenových buněk do 180 dnů
12. Účast na jakékoli jiné klinické studii léčiva během 4 týdnů před první dávkou a použití jiných studovaných léčiv (kromě minerálů, vitamínů) nebo ne více než 2 týdny od posledního studovaného léčiva (poločas ≤ 3 dny) a ne více než 28 dní od posledního studovaného léku (poločas > 3 dny)
13. Subjekty se známou anamnézou zneužívání psychotropních látek, alkoholu nebo drog; jasnou předchozí anamnézu neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně epilepsie nebo demence.
14. Známá přecitlivělost na studovaný lék nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku; nebo anamnéza závažných alergických reakcí na jiné monoklonální protilátky; nebo jsou alergičtí.
15. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, s výjimkou žen, které kojí a mohou přestat kojit během studie; pacientů, kteří během studie plánují nebo plánují mít děti.
16. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumokoniózy, azbestózy (včetně poškození plic vyvolaného léky)
17. Aktivní pneumonické léze zjištěné na CT vyšetření hrudníku během období screeningu
18. Systémová imunosupresivní léčba léky včetně, ale bez omezení na ně, glukokortikoidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu a léků proti TNFα (tumor nekrotizujícímu faktoru), s výjimkou lokalizovaných a krátkodobých malých dávek používaných do 2 týdnů od prvního podání vlečného léku
19. Jedinci, kteří podstoupili lokální radiační terapii za účelem paliace během 7 dnů před první dávkou; subjekty, které podstoupily radiační terapii s více než 30 % ozáření kostní dřeně nebo radiační terapii celého mozku během 4 týdnů před první dávkou
20. Kombinovaný druhý nádor vyžadující současnou léčbu jinými antineoplastickými látkami (kromě hormonální léčby rakoviny prsu a prostaty)
21. Přítomnost nekontrolovaných nebo špatně kontrolovaných základních respiračních, oběhových a endokrinních onemocnění, jako je chronická obstrukční plicní nemoc, hypertenze, onemocnění koronárních tepen, diabetes mellitus a hypertyreóza
22. Přítomnost jiných závažných fyzických nebo duševních onemocnění nebo abnormálních laboratorních testů, které mohou zvýšit riziko účasti ve studii nebo interferovat s výsledky studie, a subjekty, které nejsou podle názoru zkoušejícího vhodné pro účast v této studii