ALG.APV-527 Первое исследование на людях

Критерии включения:

• Предоставили подписанную форму информированного согласия (ICF) на участие в исследовании.
• Иметь диагноз прогрессирующей солидной злокачественной опухоли (гистологически или цитологически подтвержденной), которая является метастатической или нерезектабельной, получали стандартную терапию, а оставшиеся варианты лечения включают участие в клиническом исследовании или нелечебную терапию, включая наилучшую поддерживающую терапию.
• Наличие одной из следующих опухолей: немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак желудка/пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, почечно-клеточный рак, рак яичников, рак молочной железы, злокачественная мезотелиома плевры, рак шейки матки, колоректальный рак , уротелиальная карцинома, рак эндометрия, рак поджелудочной железы или рак предстательной железы.
• Должно быть ≥ 18 лет.
• Статус производительности ECOG 0-1.
• Предоставил материал биопсии опухолевой ткани, полученный в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата с ALG.APV-527. Биопсийный материал может быть предоставлен в виде блока FFPE или в виде предварительно нарезанных предметных стекол из 7–10 последовательных срезов ткани.
• Должен был оправиться от НЯ, вызванных предшествующими противоопухолевыми препаратами, по крайней мере до ≤ степени 1 по CTCAE версии 5.0, за исключением алопеции, витилиго, разрешившейся атопии и количества лейкоцитов (см. Критерий включения № 13).
• Должен иметь как минимум 1 поражение, поддающееся измерению с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с RECIST версии 1.1.
• Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥3 месяцев.

• Для женщин детородного возраста и мужчин с партнершами детородного возраста согласие на использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью в течение всего периода лечения и не менее 9 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата:

  • Комбинированная (эстроген- и прогестеронсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, интравагинальная или трансдермальная)
  • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная или имплантируемая)
  • Внутриматочная спираль (ВМС)
  • Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
  • Двусторонняя трубная окклюзия
  • Вазэктомированный партнер
  • Половое воздержание (определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего исследования и в течение 9 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата и должно быть предпочтительным и обычным образом жизни пациента)
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче.

• Должен иметь адекватную коагуляционную функцию при скрининге, что определяется:

  • Международное нормализованное отношение (МНО) PT ≤ 1,5.
  • ЧТВ ≤ 1,5 × ВГН. Пациенты, получающие полную дозу пероральных антикоагулянтов, должны принимать эту дозу в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого препарата; если пациент получает варфарин, у пациента должно быть МНО ≤ 3,0 и отсутствие активного кровотечения (т. е. отсутствие кровотечения в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата); допускаются пациенты, получающие низкомолекулярный гепарин.

• Должен иметь адекватную гематологическую функцию при скрининге, что определяется:

  • Лейкоциты (WBC) ≥ 2000/мкл.
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл (пациент не может использовать Г-КСФ или ГМКСФ для достижения этих уровней лейкоцитов и АЧН).
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 × 103/мкл.
  • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9,0 г/дл (нельзя переливать кровь или использовать эритропоэтин для получения этого уровня Hgb; переливания разрешены за 2 недели до C1D1).

• Должен иметь адекватную функцию почек и печени при скрининге, что определяется:

  • Адекватная функция почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта).
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (или ≤ 3,0 × ВГН для пациентов с метастазами в печень или известным синдромом Жильбера).
  • АСТ и АЛТ ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5,0 × ВГН у пациентов с подтвержденным метастазированием в печень).
  • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 х ВГН (≤ 5,0 х ВГН у пациентов с подтвержденными метастазами в печень или кости)
• Должен иметь возможность посещать учебные визиты, как того требует протокол.

Критерий исключения:

• Получил противораковую химиотерапию (включая молекулярно-направленные препараты), лучевую терапию (с лечебной или лечебной целью) или гормональную терапию в течение 14 дней до первой дозы ALG.APV-527; однако разрешено следующее:

  • Гормональная терапия агонистами или антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) при раке предстательной железы
  • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
  • Травяная терапия, предназначенная для борьбы с раком, за ≥ 1 недели до первой дозы ALG.APV-527
  • Паллиативная лучевая терапия метастазов в кости в течение 2 недель до первой дозы ALG.APV-527
• Получал иммунотерапию (например, терапию CAR Т-клетками, биспецифические антитела, перенаправляющие Т-клетки, моноспецифические антитела, вакцины или цитокины) или исследуемые препараты в течение 28 дней до первой дозы ALG.APV-527.
• Получает одновременную системную (пероральную или внутривенную) стероидную терапию > 10 мг метилпреднизолона в день или его эквивалента для основного, неракового состояния. Сопутствующая терапия кортикостероидами в качестве противоопухолевого препарата (в любой дозе) считается исключением.
• Перенес серьезную операцию в течение 4 недель до первой дозы ALG.APV-527.
• Наличие в анамнезе или известное поражение центральной нервной системы (ЦНС) (например, глиобластома [GBM]), карциноматозный менингит, метастазы в ЦНС, включая метастазы в позвоночник с риском сдавления спинного мозга (метастазы в позвоночник, не связанные с риском сдавления спинного мозга приемлемы); Допустимы метастазы в ЦНС, которые лечатся и не прогрессируют.
• Имеет судорожные припадки, требующие противосудорожного лечения, или имеет историю нарушения мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки менее 6 месяцев назад.
• Имеет неконтролируемое или тяжелое интеркуррентное заболевание или значительный анамнез почечных, неврологических, психиатрических, легочных, эндокринологических, метаболических, иммунологических, сердечно-сосудистых или печеночных заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут неблагоприятно повлиять на участие пациента в этом исследовании.
• Имеет интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит.
• Имеет в анамнезе активное или перенесенное аутоиммунное заболевание, включая, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника, системную красную волчанку (СКВ), анкилозирующий спондилоартрит, склеродермию или рассеянный склероз. Имеются какие-либо активные иммунологические нарушения, требующие иммуносупрессии стероидами >10 мг метилпреднизолона в день или его эквивалентом или другими иммунодепрессантами (например, азатиоприном, циклоспорином А), за исключением пациентов с изолированным витилиго, разрешившейся детской астмой или атопическим дерматитом, контролируемым гипофункции надпочечников или гипопитуитаризмом, и Эутиреоидные пациенты с болезнью Грейвса в анамнезе. Пациенты с контролируемым гипертиреозом должны быть отрицательными на тиреоглобулин, антитела к тиреопероксидазе и тиреостимулирующий иммуноглобулин до введения исследуемого препарата.
• Имеет известную гиперчувствительность к компоненту протокола терапии, ALG.APV-527.
• Имеет в анамнезе другой первичный рак в течение 5 лет до регистрации, за исключением следующего: немеланомный рак кожи, рак шейки матки in situ, поверхностный рак мочевого пузыря или другой неметастатический рак, который находился в полной ремиссии без лечения более чем 5 лет.
• Имеет клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), такие как удлинение интервала QT (скорректированный интервал QT [QTcF] > 470 мс).
• По мнению лечащего исследователя, имеет какие-либо сопутствующие заболевания, которые могут представлять неоправданную медицинскую опасность или мешать интерпретации результатов исследования; эти состояния включают, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, клинически значимые незаживающие или незаживающие раны, сопутствующую застойную сердечную недостаточность (класс II, III или IV по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), сопутствующую нестабильную стенокардию, сопутствующую сердечную аритмию, требующую лечения (за исключением бессимптомной фибрилляции предсердий), недавно перенесенного (в течение предшествующих 12 мес) инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома или инсульта в течение предшествующих 12 мес, значительного порока сердца, кардиомегалии, гипертрофии желудочков или кардиомиопатии, выраженного легочного заболевания (одышка при покоя или при легкой физической нагрузке), например, из-за сопутствующей тяжелой обструктивной болезни легких, сопутствующей гипертонии, требующей более 2 препаратов для адекватного контроля, или сахарного диабета с более чем 2 эпизодами кетоацидоза в предшествующие 12 месяцев.
• Имеет фракцию выброса (EF) 50% или менее на основании сканирования с множественными стробами (MUGA) или эхокардиограммы (ECHO).
• У пациента имеется любая активная, неконтролируемая или подозреваемая инфекция на момент подписания МКФ или в течение 3 дней до начала лечения.
• Наличие известной активной острой или хронической инфекции (вирусной, бактериальной, системной грибковой), включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), по данным твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) и подтвержденного вестерн-блоттингом; и вирус гепатита В (HBV) и вирус гепатита C (HCV), определяемый поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) и серологическим исследованием гепатита C (приемлема профилактическая терапия в соответствии с установленными протоколами).
• Имеет когнитивное, психологическое или психосоциальное препятствие, которое ухудшит способность пациента получать терапию в соответствии с протоколом или неблагоприятно повлияет на способность пациента соблюдать процесс информированного согласия, протокол или визиты и процедуры, требуемые протоколом.
• Беременные или кормящие грудью.
• Были подвергнуты воздействию живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы ALG.APV-527.
• Участие или планы участия в другом интервенционном клиническом исследовании при участии в этом протоколе; участие в обсервационном исследовании приемлемо.