Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование CM313 в лечении иммунной тромбоцитопении

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет, мужчина или женщина.
• Перед включением в исследование у субъектов была клинически диагностирована первичная иммунная тромбоцитопения в течение не менее трех месяцев в соответствии с руководящими принципами доказательной практики Американского общества гематологов 2011 г. (Neunert et al. 2011) или Международным консенсусным отчетом по исследованиям и лечению. первичной иммунной тромбоцитопении (Прован и др., 2010), при местном применении.
• Терапия глюкокортикоидами у пациентов оказалась неудачной (либо из-за неэффективности, невозможности поддерживать эффективность, либо из-за рецидива). Пациенты должны были иметь историю ответа (PLT≥50×10^9/л) на стандартное лечение первой линии ИТП (глюкокортикоиды и/или внутривенный иммуноглобулин).
• Субъекты с количеством тромбоцитов <30×10^9/л в течение 24 часов до приема первой дозы исследуемого препарата; Среднее количество тромбоцитов по крайней мере в двух отдельных исследованиях (с интервалом не менее 1 недели) <30×10^9/л во время скринингового визита, а количество тромбоцитов при отсутствии > 35×10^9/л.
• Оценка статуса работоспособности ECOG ≤2.
• Разрешен набор субъектов, получающих поддерживающую терапию в стабильной дозировке, включая глюкокортикоиды (преднизолон <0,5 мг/кг или эквивалент) или агонисты рецепторов ТПО. Однако на момент включения субъектам разрешается использовать только один сопутствующий препарат в стабильной дозе, и сопутствующий препарат должен быть стабильным в течение как минимум 4 недель до первоначальной инфузии исследуемого препарата.
• Для фертильных пациенток необходим отрицательный результат теста на беременность. Фертильные пациенты женского и мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции отдельно во время исследования и в течение 4 или 6 месяцев после прекращения лечения исследуемым препаратом.
• Субъекты полностью понимают и могут соблюдать требования протокола исследования и добровольно подписали форму информированного согласия.

Критерий исключения:

• Субъекты с известной аллергией на моноклональные антитела против CD38 или вспомогательные вещества или те, кто ранее получал моноклональные антитела против CD38 с неэффективными терапевтическими результатами.
• Субъекты, у которых диагностирована аутоиммунная гемолитическая анемия или различные вторичные тромбоцитопенические расстройства.
• Субъекты, у которых в анамнезе были какие-либо тромботические или эмболические явления или обширные и тяжелые кровотечения, такие как кровохарканье, сильное кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, внутричерепное кровоизлияние или наличие сепсиса или другого нерегулярного кровотечения в течение 12 месяцев, предшествующих началу приема первой дозы исследуемого препарата. .
• Субъекты, которые участвовали в любых других исследованиях исследуемых лекарственных средств (включая исследования вакцин) или подвергались воздействию других исследуемых лекарственных средств в течение первых 4 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что было дольше) до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты, которые использовали антикоагулянты или любые агенты с антиагрегантным действием, такие как аспирин, в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты, получившие неотложное лечение ИТП (например, метилпреднизолон, переливание тромбоцитов, внутривенное введение иммуноглобулина или терапию агонистами рецепторов тромбопоэтина) в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты, получавшие лечение лекарствами, включая азатиоприн, даназол, дапсон, циклоспорин А, такролимус и сиролимус, в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата. Субъекты, которые получали моноклональные антитела против CD20, такие как ритуксимаб, или лекарства, включая циклофосфамид и виндезин, в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты, перенесшие спленэктомию в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты, которые получили живые вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или планируют получать какие-либо живые вакцины в ходе исследования.
• Субъекты, у которых диагностирован миелодиспластический синдром (МДС); Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе в течение 5 лет до скрининга (за исключением полностью излеченного in situ рака шейки матки и неметастатического плоскоклеточного рака кожи или базальноклеточного рака).
• Субъекты, перенесшие аллогенную трансплантацию стволовых клеток или трансплантацию органов.
• Субъекты с клинически значимым анамнезом, по мнению исследователей, который может представлять угрозу безопасности субъектов во время исследования или потенциально влиять на анализ безопасности или эффективности, включает в себя основные клинические истории, такие как нарушения системы кровообращения, нарушения эндокринной системы, заболевания нервной системы. , заболевания системы крови, заболевания иммунной системы, психические заболевания и нарушения обмена веществ и так далее. например, субъекты с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией или тяжелыми аритмиями (мультифокальная желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков) в течение 6 месяцев до скрининга; Сердечная недостаточность III-IV классов Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); субъекты, о которых было известно, что они страдали персистирующей астмой средней или тяжелой степени или хронической обструктивной болезнью легких в течение 5 лет до скрининга или чье состояние в настоящее время плохо контролировалось;
• Субъекты с историей тяжелых рецидивирующих или хронических инфекций или острых инфекций, требующих системного лечения антибиотиками, противовирусными препаратами, противопаразитарными препаратами, антиамебными препаратами или противогрибковыми препаратами в течение 4 недель до первой дозы и в течение периода скрининга или поверхностного лечения. кожные инфекции, требующие системного лечения, в течение одной недели до приема первой дозы исследуемого препарата. Примечательно, что после разрешения инфекции субъект может быть повторно обследован.
• Субъекты с известной или предполагаемой иммуносупрессией в анамнезе, включая инвазивные оппортунистические инфекции, такие как гистоплазмоз, листериоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистная пневмония и аспергиллез, даже если инфекция разрешилась; или необычно частые, рецидивирующие или длительные инфекции (по мнению исследователя).

• Значительные лабораторные отклонения во время скрининга включали:

  1. Аланинаминотрансфераза или аспартатаминотрансфераза более чем в три раза превышают верхний предел нормы (ВГН).
  2. Общий билирубин более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (примечание: субъекты с диагнозом синдрома Жильбера на основании медицинских записей не должны исключаться на основании этого критерия).
  3. абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мм3.
  4. гемоглобин < 9 г/дл; IgG < 500 мг/дл.

  е) количество лимфоцитов < 500/мм3. ж) Клиренс креатинина (CrCl) < 30 мл/мин (т.е. допускается CrCl ≥30 мл/мин)

• Положительный результат на антитела к ВИЧ или антитела к сифилису.
• У субъектов положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), или у субъектов положительный результат теста на коровые антитела гепатита В и ДНК HBV (посредством полимеразной цепной реакции), или у субъектов положительный результат теста на антитела вируса гепатита С и РНК ВГС в течение периода скрининга. В исследование могут быть включены субъекты с положительными основными антителами к вирусу гепатита В, но отрицательными по ДНК HBV, с мониторингом ДНК HBV каждые 4 недели.
• Беременные или кормящие женщины, а также лица, планирующие зачатие или кормление грудью во время исследования; и партнеры-мужчины, намеревающиеся вызвать беременность во время исследования.
• Любые другие условия, неподходящие для участия в данном исследовании, по оценке исследователя.