SHR-8068 в сочетании с адбелизумабом и BP102 при лечении распространенного колоректального рака

Критерии включения:

1. патологически подтвержденная метастатическая колоректальная аденокарцинома;
2. Возраст 18-75 лет, оба пола;
3. прогнозируемое время выживания ≥12 недель;
4. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) — 0–2;
5. Участникам, у которых системная терапия второй линии или более высоких стандартов лечения оказалась неэффективной и которые должны были получать лечение оксалиплатином, иринотеканом и фторурацилом, было разрешено участвовать в исследовании, если терапия первой линии включала три препарата;
6. опухолевая нагрузка печени <50% по данным усиленной КТ или МРТ;
7. Серьезных осложнений (перфорации, непроходимости, массивного кровотечения и др.) первичного очага не было;
8. Согласно критериям RECIST1.1, должно быть хотя бы одно объективно измеримое опухолевое поражение, максимальный диаметр которого должен составлять ≥1 см по данным спиральной КТ и максимальный диаметр которого должен быть ≥2 см по данным обычной КТ или МРТ; Эта процедура была выполнена в течение 28 дней до регистрации.

9. Участники исследования должны были иметь адекватную функцию органов, что оценивалось по следующим лабораторным результатам в течение 1 недели до включения в исследование (отсутствие переливания крови, применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов или другой медицинской поддержки в течение 14 дней до введения исследуемого препарата):

   1. Рутинное исследование крови: гемоглобин ≥90 г/л; Тромбоциты (ПЛТ) ≥75×109/л; Лейкоциты (лейкоциты) ≥3,0×109/л; Нейтрофилы (АНК) ≥1,5×109/л;
   2. Биохимическое исследование крови: общий билирубин (ОБИ) ≤1,5×ВГН; Креатинин сыворотки (Cr) ≤1,5× верхняя граница нормы; Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤5×UNL;
10. участники исследования с активным гепатитом B или активным гепатитом C, которые должны были получать противовирусную терапию в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, если у них есть тест на титр ДНК вируса гепатита B (HBV) (не выше 500 МЕ). /мл или 2500 копий [cps]/мл) и тест на РНК вируса гепатита С (HCV) (не выше нижнего предела обнаружения анализа), могут быть включены в исследование и готовы продолжать получать эффективные противовирусная терапия во время исследования;
11. Пациенты добровольно согласились участвовать и предоставили письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. в анамнезе другие злокачественные новообразования с безрецидивной выживаемостью <5 лет (за исключением излеченной базальноклеточной карциномы кожи, излеченной карциномы шейки матки in situ и рака желудочно-кишечного тракта, излечение которого доказано путем эндоскопической резекции слизистой оболочки);
2. участвовал в других клинических испытаниях лекарств в течение четырех недель;
3. пациентам с известными метастазами в ЦНС или метастазами в ЦНС в анамнезе до скрининга. Пациентам с клинически подозрением на метастазы в центральную нервную систему для исключения метастазов в центральную нервную систему в течение 28 дней требовалось проведение КТ с контрастным усилением или магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением.
4. пациенты с длительной историей хронической диареи или полной кишечной непроходимостью;
5. анализ мочи показал белок в моче ≥2+ или белок в суточной моче ≥1 г;
6. Неконтролируемая лекарственными средствами артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.);
7. тяжелое кровотечение (> 30 мл за эпизод) в анамнезе в течение 3 месяцев или кровохарканье (> 5 мл за эпизод) в течение 1 месяца или тромбоэмболические явления (включая тромбоэмболию легочной артерии, инфаркт мозга и т. д.) в течение 12 месяцев;
8. перенесли хирургическое лечение (исключая биопсию) в течение 6 недель или имели незажившие хирургические разрезы;
9. длительно незаживающие раны или не полностью зажившие переломы;
10. визуализация показывает, что опухоль поразила жизненно важные кровеносные сосуды или опухоль пациента имеет высокую вероятность проникновения в жизненно важные кровеносные сосуды во время лечения, что может вызвать смертельное кровотечение;
11. с нестабильной стенокардией в анамнезе; Впервые диагностированная стенокардия в течение 3 месяцев до скрининга или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга; Аритмии (в том числе QTcF ≥450 мс у мужчин и ≥470 мс у женщин) требовали длительного применения антиаритмических препаратов и сердечной дисфункции ≥II степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
12. пациенты с нарушением функции свертывания крови и склонностью к кровотечениям (МНО в пределах нормы без антикоагулянтной терапии должно быть достигнуто в течение 14 дней до приема первого препарата); Пациенты, получающие антикоагулянты или антагонисты витамина К, такие как варфарин, гепарин или их аналоги; Низкие дозы варфарина (1 мг перорально один раз в день) или низкие дозы аспирина (в дозе до 100 мг в день) в профилактических целях разрешались, если международное нормализованное отношение протромбинового времени (МНО) составляло 1,5 или менее.
13. участники с активным или предшествующим аутоиммунным заболеванием или риском (например, трансплантация органов, требующих иммуносупрессивной терапии), которые могут рецидивировать. Однако к участию в исследовании были допущены участники с диабетом 1 типа, гипотиреозом, по поводу которого они получали только заместительную гормональную терапию, или с кожными заболеваниями, при которых системное лечение не требовалось (например, витилиго, псориаз или алопеция).
14. в анамнезе были интерстициальные заболевания легких или неинфекционная пневмония, например, симптоматическое заболевание или предшествующий легочный анамнез, который может препятствовать оценке или лечению легочной токсичности, связанной с исследуемым препаратом;
15. Участники с историей активной инфекции туберкулеза легких в течение 1 года до первой дозы исследуемого препарата и с историей активной инфекции туберкулеза легких более 1 года назад считались подходящими, если у них не было доказательств текущего активного туберкулеза легких по оценке следователь;
16. тяжелое неконтролируемое соматическое заболевание или острая инфекция (лихорадка > 38°С);
17. участники исследования, которым требовалось системное лечение кортикостероидами (эквивалентная доза преднизолона> 10 мг/день) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до приема исследуемого препарата. Примечание. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешалось применение ингаляционных или местных стероидных гормонов или заместительной терапии гормонами надпочечников эквивалентной дозой преднизона <10 мг в день. Кратковременное (<7 дней) применение глюкокортикоидов разрешалось для профилактического лечения (например, аллергии на контрастные вещества) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, гиперчувствительности замедленного типа к контактному аллергену).
18. участники исследования, которые получали какое-либо антитело/препарат (например, анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-CTLA-4, анти-OX-40, анти-CD137, анти-TIM-3, анти- антитела LAG-3 и т.д.), нацеленные на корегуляторный белок Т-клеток (иммунная контрольная точка);
19. участники исследования, имеющие в анамнезе аллергические реакции или реакции гиперчувствительности на компоненты исследуемого препарата;
20. имеют иммунодефицитные заболевания или ВИЧ-инфекцию;
21. беременные или кормящие женщины или пациенты детородного возраста (мужчины или женщины, у которых нет менструации менее 1 года), не желающие использовать контрацепцию;
22. сопутствующие заболевания, которые, по заключению исследователя, серьезно угрожают безопасности пациента или мешают пациенту завершить исследование;
23. которые были признаны следователем не имеющими права участвовать в судебном заседании.