Механистическое исследование вакцины мРНК EBV (WGC-043) в EBV-позитивной рецидивиционной/рефрактерной лимфоме (WGc-043)

Критерии включения:

1. Мужские или женские пациенты в возрасте от 18 до 75 лет (включительно).
2. Гистологически или цитологически диагностирована как рецидивическая или рефрактерная EBV-позитивная лимфома (подтвержденная гибридизацией in situ (ISH) или флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH), показывающая позитивность Eber в опухолевой ткани), которая не удалась стандартному лечению и не имеет эффективных вариантов лечения. Это включает, но не ограничивается лимфомой NK/T-клеток, диффузной большой B-клеточной лимфомой (DLBCL) или другими периферическими Т-клеточными лимфомами (PTCL). РЕЛАПС определяется как появление новых поражений в первичном сайте или в другом месте после достижения полной ремиссии (CR).

(1) Рефрактерность определяется любым из следующих состояний: Отсутствие частичного ответа (ЧР) после ≥2 циклов лечения. Полного ответа нет после ≥4 циклов лечения. Отсутствие полной ремиссии (ПР) после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Если лучшим ответом или причиной прекращения лечения является прогрессирующее заболевание (ПД), требования к количеству циклов не применяются.

(2) Предварительное лечение должно включать:

1. Рецидив/рефрактерный DLBCL: Должен был получить по крайней мере системную терапию по крайней мере второй линии.
2. Рецидивная/рефрактерная периферическая Т-клеточная лимфома: должна была получить по крайней мере системную терапию первой линии.

3. Рецидивная/рефрактерная лимфома NK/T-клеток: должна быть получена режим на основе L-аспарагиназы (II-стадии II заболевания в соответствии с системой стадий Ca-носовой лимфомы NK/T-клеток также должны были получать лучевую терапию).

   3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG). Статус эффективности: 0-2 балла. 4. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев. 5. По крайней мере, одно измеримое поражение, определенное Классификацией лимфом (версия 2014 г.), при этом измеримые поражения определяются как:

   1. Повреждение лимфатического узла с максимальным длинным диаметром> 15 мм при усиленном КТ, МРТ или ПЭТ-КТ.
   2. Экстранодальное поражение с максимальным диаметром >10 мм. 6. Адекватная функция органа, что подтверждается следующими критериями:
   1. Запрещается использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), рекомбинантного человеческого эритропоэтина, рекомбинантного человеческого тромбопоэтина или переливания компонентов крови в течение 14 дней до скрининга. Гемоглобин ≥80 г/л; количество нейтрофилов >1,0 × 10^9/л; количество тромбоцитов ≥75 × 10^9/л.
   2. Общий билирубин ≤1,5×верхняя граница нормы (ВГН); если имеются метастазы в печень или синдром Жильбера, общий билирубин ≤3 × ВГН.
   3. АЛТ или АСТ ≤2,5× ВГН; при метастазах в печень АЛТ или АСТ ≤5× ВГН.
   4. Сывороточный креатинин (SCR) ≤1,5 ​​× ULN или клиренс креатинина ≥50 мл/мин (формула Cockcroft-Gault).
   5. Протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5× ВГН (кроме случаев, когда варфарин используется в качестве антикоагулянта).
   6. Ультразвуковая допплеровская оценка сердца: Фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥50%.
   7. Если исследователь считает, что какой-либо из вышеуказанных параметров ниже нижнего предела исследования из-за прогрессирования заболевания, включение пациента может быть обсуждено со спонсором и медицинской командой CRO.

   7. НЕТ ПЛАНИЯ БЕРБОВАНИЯ В течение периода лечения. Пациенты с детородным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность и соглашаться на использование эффективной контрацепции во время исследования и в течение 4 месяцев после лечения.

   8.Bula, чтобы понять и добровольно подписать письменную форму информированного согласия перед испытанием.

   9.Умеет общаться со следователем и соблюдать протокол завершения судебного разбирательства.

   Критерии исключения:

   - **Критерии исключения**

   1. Пациенты с другими опухолями в анамнезе, за исключением базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ, рака слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта или других злокачественных новообразований, считающихся приемлемыми исследователем, при условии, что они прошли лечение и не рецидивировали. в течение последних 5 лет.
   2. Известно, что обладает агрессивным NK-клеточным лейкозом; лимфома центральной нервной системы (CNS) или метастазы ЦНС; или связанный гемофагоцитарный синдром.
   3. Имеются плохо контролируемые клинические симптомы или заболевания сердца, такие как сердечная недостаточность II класса по NYHA или выше (см. Приложение 4, раздел 16.4), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или клинически значимые и поддающиеся лечению наджелудочковые или желудочковые аритмии.
   4. Любое активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, иммунные неврологические заболевания, рассеянный склероз, аутоиммунную (демиелинизирующую) нейропатию, синдром Гийена-Барре, миастению, системную красную волчанку (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермию. , воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, аутоиммунный гепатит, токсический эпидермальный некролиз (TEN) или синдром Стивенса-Джонсона (за исключением диабета 1 типа, который лечится стабильными дозами инсулина).
   5. Любое неконтролируемое клиническое заболевание (например, респираторное, сердечно-сосудистое, пищеварительное, неврологическое, гематологическое, урогенитальное, эндокринное заболевание) или психическое заболевание (например, депрессия, шизофрения) или другие серьезные заболевания, которые, по оценке исследователя, могут препятствовать информированному согласию, мешать интерпретацию результатов исследования, создают риски для субъекта в результате участия или иным образом влияют на цели исследования.
   6. История промежуточных заболеваний легких или подозреваемого интерстициального заболевания легких; или наличие легочных аномалий, которые могут мешать обнаружению или лечению потенциальной связанной с наркотиками легочной токсичности во время исследования.
   7. Аллергия на исследуемый препарат (включая любые вспомогательные вещества). Тяжелые аллергические реакции на любые лекарства, продукты питания или вакцины в анамнезе, такие как анафилактический шок, аллергический отек гортани, аллергическая одышка, аллергическая пурпура, тромбоцитопеническая пурпура или местные аллергические некротические реакции (реакции Артюса).
   8. Любые отклонения в месте инъекции или постоянные боди-арты (например, татуировки), которые, по мнению исследователя, могут помешать наблюдению местных реакций в месте инъекции.
   9. Противопоказаниям внутримышечной инъекции (см. Приложение 5, раздел 16.5).
   10. Менее чем за 4 недели с момента последнего противоопухолевого лечения (лучевая терапия, химиотерапия, целевая терапия, иммунотерапия или локальная терапия) или менее 2 недель с момента паллиативной лучевой терапии; Пациенты с побочными реакциями, связанными с лечением (за исключением выпадения волос) из предыдущей противоопухолевой терапии, которые не восстановились до уровня NCI CTCAE ≤ 1.
   11. Предыдущая трансплантация органов или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
   12. Системное лечение кортикостероидами (>10 мг/день преднизолона или эквивалентной дозы других глюкокортикоидов) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первой дозы вакцины. Однако разрешено ингаляционное или местное применение стероидов и заместительной терапии гормонами надпочечников в дозах <10 мг/день преднизолона при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
   13. Получение мРНК-вакцины или аналогичных препаратов для доставки наночастиц (например, ЛНП) в течение 6 месяцев до первой дозы вакцины.
   14. Получение живых вакцин, аттенуированных живых вакцин или инактивированных вакцин в течение 4 недель до введения первой дозы вакцины.
   15. Предыдущее введение терапевтических вакцин или клеточной иммунотерапии для противоопухолевого лечения.
   16. Участие в других клинических исследованиях препаратов или устройств в течение 3 месяцев до скрининга.
   17. Сдача крови или значительная кровопотеря (>450 мл) в течение 3 месяцев до скрининга.
   18. Основная хирургия за 4 недели до скрининга (размещение катетера или небольшие биопсии, как того требует протокол, не являются критериями исключения), или если влияние хирургии или травмы не было разрешено в течение 14 дней до зачисления.
   19. История злоупотребления психоактивными веществами или известные медицинские, психологические или социальные условия, такие как история злоупотребления алкоголем или наркотиками.

   20. Известные инфекции, вызванные вирусом гепатита B, вирусом гепатита C, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или сифилисом, или положительный результат скрининга на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), антитела к вирусу гепатита C (HCVAb), антитела к ВИЧ или трепонемные антитела (TP) на просмотре:

       • HBsAg(+) или HBcAb(+) с числом копий ДНК HBV ≥2000 МЕ/мл (или выше нижнего предела положительного обнаружения в исследовательском центре);
       • HCVAB -положительный, с RNA RNA HCV ≥ ULN в исследуемом центре.
   21. Пациенты с активным туберкулезом (туберкулезом) (пациенты, подозреваемые в наличии активного туберкулеза, должны подвергаться рентгеновским излучениям грудной клетки, тестирования мокроты и исключать активные туберкулезы через клинические симптомы и признаки) или аналогичный туберкулез; или тяжелые острые или хронические инфекции, требующие системного лечения.
   22. Беременные или кормящие женщины.
   23. Любые другие факторы, которые, по мнению исследователя, делают субъекта непригодным для участия в этом исследовании.