Sorbinil Retinopathy Trial (SRT)

Under de senaste två decennierna har synforskare intensivt studerat rollen av enzymet aldosreduktas (AR) vid diabetisk grå starr och andra diabetiska komplikationer. De potentiellt skadliga effekterna av AR vid diabetes upptäcktes först i linsfibercellerna. I dessa celler katalyserar enzymet reduktionen av höga nivåer av glukos till sorbitol genom polyolvägen och initierar en sekvens av händelser som så småningom resulterar i opacifiering av linsen. Eftersom sorbitol (en sockeralkohol) och fruktos (en efterföljande produkt av glukosmetabolism) inte lätt kan diffundera över cellmembran, blir de fångade i linsfiberceller. Där ackumuleras de i ovanligt höga nivåer och utövar en betydande osmotisk stress, vilket orsakar ett inflöde av vatten och svullnad av linsfibrerna. Stora elektrolytiska och osmotiska förändringar inträffar då som leder till linsens opacitet.

På senare tid tyder upptäckten av AR i pericyterna i retinala kapillärer - celler som är involverade mycket tidigt i utvecklingen av diabetisk retinopati - att detta enzym också kan spela en roll i patogenesen av denna sjukdom. Forskare vet nu att AR finns i nervvävnad och de spekulerar i att det vid diabetes inducerar utarmningen av myo-inositol, vilket leder till minskning av nervledningshastigheten vid diabetisk neuropati.

Kemikalier som hämmar aldosreduktas har visat sig vara effektiva för att förhindra skador på linsen, för att förhindra förtjockning av näthinnekapillärbasalmembran hos diabetiska djur och för att förbättra värdena för nervledningshastigheten hos patienter med diabetisk neuropati. Därför är det möjligt att AR-hämmare också kan förhindra, fördröja eller stoppa utvecklingen eller progressionen av diabetisk retinopati.

För att testa denna hypotes studerades en AR-hämmare utvecklad av Pfizer Inc., sorbinil, i denna kliniska prövning. (Andra AR-hämmare genomgick studier i kliniska prövningar sponsrade av Ayerst och Alcon.) Inledningsvis randomiserades 402 patienter till den dubbelmaskerade behandlingsperioden med hjälp av ett doseringsschema på en 250 mg tablett dagligen. 1985 stoppades rekryteringen frivilligt av Pfizer på grund av flera allvarliga överkänslighetsreaktioner bland patienter som tog sorbinil i kliniska prövningar i USA och Europa. I november 1985 återupptogs rekryteringen med användning av ett titrerat doseringsschema på 25 mg dagligen i 2 veckor, följt av 75 mg dagligen i 2 veckor, sedan 250 mg dagligen under hela tiden. Totalt deltog 497 patienter i studien.

Uppföljningsbesök planerades varje vecka under de första 4 veckorna, varje månad under de kommande två månaderna och var tredje månad därefter. För patienter som tilldelats titreringsprotokollet gjordes ytterligare besök vid vecka 5 och 6. En fullständig historia registrerades och en fysisk undersökning genomfördes var 15:e månad; elektrokardiogram registrerades var sjätte månad. Dessutom uppmanades patienterna att notera eventuella tecken på överkänslighet.

Effektbesök, schemalagda med 9 månaders intervall efter det första besöket vid 12 månader, inkluderade ögonbottenfotografier, synskärpaundersökningar enligt Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), sorbitolmått för röda blodkroppar och bedömning av klassificering av koronar riskfaktor.

Sorbinil Retinopathy Trial (SRT) var ett unikt samarbete mellan den privata industrin och den federala regeringen för att utforma, finansiera och genomföra en multicenter, randomiserad klinisk prövning. Pfizer Inc. stödde 10 av de 11 deltagande kliniska centren, gav medicinen och finansierade Data Coordinating Center och Fundus Photograph Reading Center. National Eye Institute finansierade policy-, data- och säkerhetsövervakningskommittén och dess eget deltagande kliniska center.