Skadliga effekter av RBC-transfusioner: En förenande hypotes (INOBA)

Transfusion av röda blodkroppar (RBC) är ofta effektivt för att förebygga sjuklighet och dödlighet hos anemiska patienter. Däremot indikerar nyare studier att vissa RBC-komponenter kan ha funktionella defekter ("RBC-lagringslesioner") som faktiskt orsakar sjuklighet och mortalitet vid transfusion. Till exempel har patienter som transfunderats med RBC lagrade >14 dagar statistiskt sett sämre resultat än de som får "fräschare" RBC-enheter. Förutom åldern på lagrade röda blodkroppar kan volymen som transfunderas vara viktig. TRICC-studien visade att specifika patienter vars transfusioner var begränsade av en restriktiv trigger (transfusioner av RBC endast när hemoglobin [Hb] < 7 g/dL) hade signifikant bättre resultat än de som transfunderades med en mer liberal trigger ([Hb] < 10 g/ dL Hb). Detta fynd har varit särskilt svårt att förstå eftersom konventionell visdom tyder på att ett förhöjt [Hb] borde vara fördelaktigt eftersom det stöder ökad O2-tillförsel. Recipientspecifika faktorer kan också bidra till uppkomsten av dessa biverkningar. Tyvärr har dessa händelser varit svåra att utreda eftersom de hittills endast har funnits som "statistiska förekomster" av ökad sjuklighet och dödlighet i stora datamängder. Det finns för närvarande inga kliniska eller laboratoriemetoder för att upptäcka eller studera dem hos enskilda patienter.

Mikrocirkulationen är sammansatt av ett kontinuum av små kärl inklusive små arterioler, kapillärer och postkapillära venoler. Mikrocirkulationen representerar en aktivt justerande kärlkrets som matchar blodflödet (och O2-tillförseln) till lokala vävnadssyrebehov. Medan de fysiologiska mekanismerna som matchar O2-leverans till lokala krav är ofullständigt förstådda, spelar endotelhärledd kväveoxid (NO) helt klart en viktig roll. Intressant nog har nyare arbeten avslöjat att förutom att transportera O2 och CO2, kontrollerar RBC även lokala NO-koncentrationer och kan därmed också spela en överraskande viktig roll för att reglera blodflödet i mikrocirkulationen.

Häri sammanför utredarna tidigare okopplade data för att föreslå en förenande hypotes, centrerad på otillräcklig NO-biotillgänglighet (INOBA), för att förklara den ökade sjukligheten och dödligheten som observerats hos vissa patienter efter RBC-transfusion. I denna modell leder variabler associerade med RBC-enheter (lagringstid; 2,3-DPG-koncentration) och transfusionsmottagare (endoteldysfunktion; hematokrit [Hct]) tillsammans till förändringar i NO-nivåer i vaskulära sängar. Under vissa omständigheter är dessa variabler "inriktade" så att NO-koncentrationer reduceras markant, vilket leder till vasokonstriktion, minskat lokalt blodflöde och otillräcklig O2-tillförsel till ändorganen. Under dessa omständigheter eskalerar sannolikheten för sjuklighet och dödlighet. INOBA-hypotesen är attraktiv på grund av dess förklaringskraft och eftersom den leder till ett antal lätt testbara förutsägelser, som kommer att undersökas i följande syften:

Syfte 1: Att undersöka effekterna av blodbearbetning och lagring (med standard FDA-godkända förhållanden) på NO-produktion och renande av humana RBC/Hb in vitro. Med hjälp av känsliga biokemiska analyser (elektronspinresonans [ESR]) och en in vitro-bioanalys av aortaring hos råtta kommer forskarna att testa effekterna av RBC-lagringstid, leukoreduktion och bestrålning på NO-syntes och/eller rensing av intakta RBC och fritt Hb. Modifieringar såsom tvättning och föryngring kommer att undersökas som möjliga tillvägagångssätt för att korrigera abnormiteter i NO-biotillgängligheten.

Mål 2: Att transfundera friska frivilliga och undersöka effekterna av lagringsrelaterade RBC-förändringar på blodflödet, vävnadssyresättning och biomarkörer för kardiovaskulär funktion. Utredarna kommer att avgöra om RBC framställda och lagrade under förhållanden som förändrar NO-biotillgängligheten in vitro (Syfte 1) hämmar NO-medierad vasodilatation, minskar vävnadsperfusion och minskar vävnads-O2-leveransen hos friska transfusionsmottagare in vivo. Rollen av 2,3-DPG-utarmning såväl som träningsinducerad O2-efterfrågan kommer också att undersökas med dessa specialiserade experimentella system.