Efeitos adversos das transfusões de hemácias: uma hipótese unificadora (INOBA)

A transfusão de glóbulos vermelhos (RBCs) costuma ser eficaz na prevenção da morbidade e mortalidade em pacientes anêmicos. Em contraste, estudos recentes indicam que alguns componentes de hemácias podem apresentar defeitos funcionais ("lesões de armazenamento de hemácias") que, na verdade, causam morbidade e mortalidade quando transfundidos. Por exemplo, pacientes transfundidos com hemácias armazenadas >14 dias têm resultados estatisticamente piores do que aqueles que recebem unidades de hemácias "mais recentes". Além da idade das hemácias armazenadas, o volume transfundido pode ser importante. O estudo TRICC mostrou que pacientes específicos cujas transfusões foram limitadas por um gatilho restritivo (transfusões de hemácias somente quando a hemoglobina [Hb] < 7 g/dL) tiveram resultados significativamente melhores do que aqueles transfundidos com um gatilho mais liberal ([Hb] < 10 g/dL) dLHb). Esse achado tem sido particularmente difícil de entender, pois a sabedoria convencional sugere que uma [Hb] elevada deve ser benéfica porque suporta o aumento da oferta de O2. Fatores específicos do receptor também podem contribuir para a ocorrência desses eventos adversos. Infelizmente, esses eventos têm sido difíceis de investigar porque até agora eles existiram apenas como "ocorrências estatísticas" de morbidade e mortalidade aumentadas em grandes conjuntos de dados. Atualmente não existem métodos clínicos ou laboratoriais para detectá-los ou estudá-los em pacientes individuais.

A microcirculação é composta por um contínuo de pequenos vasos, incluindo pequenas arteríolas, capilares e vênulas pós-capilares. A microcirculação representa um circuito vascular de ajuste ativo que combina o fluxo sanguíneo (e o fornecimento de O2) às demandas locais de oxigênio nos tecidos. Embora os mecanismos fisiológicos que correspondem à entrega de O2 às necessidades locais não sejam completamente compreendidos, o óxido nítrico (NO) derivado do endotélio claramente desempenha um papel importante. Curiosamente, trabalhos recentes revelaram que, além de transportar O2 e CO2, o RBC também controla as concentrações locais de NO e, portanto, também pode desempenhar um papel surpreendentemente importante na regulação do fluxo sanguíneo na microcirculação.

Aqui, os investigadores reúnem dados anteriormente desconexos para propor uma hipótese unificadora, centrada na biodisponibilidade insuficiente de NO (INOBA), para explicar o aumento da morbidade e mortalidade observada em alguns pacientes após a transfusão de hemácias. Nesse modelo, as variáveis ​​associadas às unidades de hemácias (tempo de armazenamento; concentração de 2,3-DPG) e aos receptores de transfusão (disfunção endotelial; hematócrito [Hct]) levam coletivamente a alterações nos níveis de NO nos leitos vasculares. Sob certas circunstâncias, essas variáveis ​​são "alinhadas" de modo que as concentrações de NO são marcadamente reduzidas, levando à vasoconstrição, diminuição do fluxo sanguíneo local e entrega insuficiente de O2 aos órgãos-alvo. Nessas circunstâncias, a probabilidade de morbidade e mortalidade aumenta. A hipótese INOBA é atraente devido ao seu poder explicativo e porque leva a uma série de previsões facilmente testáveis, que serão investigadas nos seguintes objetivos:

Objetivo 1: Investigar os efeitos do processamento e armazenamento do sangue (usando condições padrão aprovadas pela FDA) na produção e eliminação de NO por hemácias/Hb humanas in vitro. Usando ensaios bioquímicos sensíveis (ressonância de spin eletrônico [ESR]) e um bioensaio in vitro de anel aórtico de rato, os investigadores testarão os efeitos do tempo de armazenamento de hemácias, leucorredução e irradiação na síntese de NO e/ou eliminação por hemácias intactas e Hb livre. Modificações como lavagem e rejuvenescimento serão investigadas como possíveis abordagens para corrigir anormalidades na biodisponibilidade de NO.

Objetivo 2: Transfundir voluntários saudáveis ​​e investigar os efeitos das alterações de hemácias relacionadas ao armazenamento no fluxo sanguíneo, oxigenação tecidual e biomarcadores da função cardiovascular. Os investigadores determinarão se as hemácias preparadas e armazenadas em condições que alteram a biodisponibilidade de NO in vitro (objetivo 1) inibem a vasodilatação mediada por NO, reduzem a perfusão tecidual e diminuem a distribuição de O2 tecidual em receptores de transfusão saudáveis ​​in vivo. O papel da depleção de 2,3-DPG, bem como da demanda de O2 induzida pelo exercício, também será investigado com esses sistemas experimentais especializados.