Uønskede virkninger af RBC-transfusioner: En samlende hypotese (INOBA)

Transfusion af røde blodlegemer (RBC'er) er ofte effektiv til at forhindre morbiditet og dødelighed hos anæmiske patienter. I modsætning hertil viser nyere undersøgelser, at nogle RBC-komponenter kan have funktionelle defekter ("RBC-opbevaringslæsioner"), der faktisk forårsager morbiditet og dødelighed ved transfusion. For eksempel har patienter transfunderet med røde blodlegemer opbevaret >14 dage statistisk dårligere end dem, der får "friskere" røde blodlegemer. Ud over alderen på de lagrede røde blodlegemer kan den transfunderede volumen være vigtig. TRICC-undersøgelsen viste, at specifikke patienter, hvis transfusioner var begrænset af en restriktiv trigger (RBC-transfusioner kun, når hæmoglobin [Hb] < 7 g/dL) havde signifikant bedre resultater end dem, der blev transfunderet med en mere liberal trigger ([Hb] < 10 g/ dL Hb). Dette fund har været særligt vanskeligt at forstå, da konventionel visdom antyder, at et forhøjet [Hb] burde være gavnligt, fordi det understøtter øget O2-afgivelse. Recipientspecifikke faktorer kan også bidrage til forekomsten af ​​disse bivirkninger. Desværre har disse hændelser været svære at undersøge, fordi de indtil nu kun har eksisteret som "statistiske forekomster" af øget sygelighed og dødelighed i store datasæt. Der er i øjeblikket ingen kliniske eller laboratoriemæssige metoder til at opdage eller studere dem hos individuelle patienter.

Mikrocirkulationen er sammensat af et kontinuum af små kar, herunder små arterioler, kapillærer og post-kapillære venoler. Mikrocirkulationen repræsenterer et aktivt justerende vaskulært kredsløb, der matcher blodgennemstrømningen (og O2-levering) til det lokale vævsiltbehov. Mens de fysiologiske mekanismer, der matcher O2-levering til lokale krav, er ufuldstændigt forstået, spiller endotel-afledt nitrogenoxid (NO) klart en vigtig rolle. Interessant nok har nyere arbejde afsløret, at udover at transportere O2 og CO2, kontrollerer RBC'en også lokale NO-koncentrationer og dermed også kan spille en overraskende vigtig rolle i reguleringen af ​​blodgennemstrømningen i mikrocirkulationen.

Heri samler efterforskerne tidligere ikke-forbundne data for at foreslå en samlende hypotese, centreret om utilstrækkelig NO-biotilgængelighed (INOBA), for at forklare den øgede morbiditet og dødelighed observeret hos nogle patienter efter RBC-transfusion. I denne model fører variabler forbundet med RBC-enheder (opbevaringstid; 2,3-DPG-koncentration) og transfusionsmodtagere (endothelial dysfunktion; hæmatokrit [Hct]) kollektivt til ændringer i NO-niveauer i vaskulære senge. Under visse omstændigheder er disse variable "afstemt", således at NO-koncentrationer reduceres markant, hvilket fører til vasokonstriktion, nedsat lokal blodgennemstrømning og utilstrækkelig O2-levering til endeorganerne. Under disse omstændigheder eskalerer sandsynligheden for sygelighed og dødelighed. INOBA-hypotesen er attraktiv på grund af dens forklaringskraft, og fordi den fører til en række let testbare forudsigelser, som vil blive undersøgt med følgende formål:

Formål 1: At undersøge virkningerne af blodbehandling og -opbevaring (ved brug af standard FDA-godkendte betingelser) på NO-produktion og opfangning af humane RBC'er/Hb in vitro. Ved hjælp af følsomme biokemiske assays (elektronspinresonans [ESR]) og en rotteaortaring in vitro bioassay vil efterforskerne teste virkningerne af RBC-lagringstid, leukoreduktion og bestråling på NO-syntese og/eller opfangning af intakte RBC'er og fri Hb. Modifikationer såsom vask og foryngelse vil blive undersøgt som mulige tilgange til at korrigere abnormiteter i NO-biotilgængelighed.

Mål 2: At transfundere raske frivillige og undersøge virkningerne af lagringsrelaterede RBC-ændringer på blodgennemstrømning, vævsiltning og biomarkører for kardiovaskulær funktion. Efterforskerne vil afgøre, om RBC'er fremstillet og opbevaret under betingelser, der ændrer NO-biotilgængeligheden in vitro (mål 1), hæmmer NO-medieret vasodilatation, reducerer vævsperfusion og reducerer vævs-O2-levering i raske transfusionsmodtagere in vivo. Rollen af ​​2,3-DPG-udtømning såvel som træningsinduceret O2-efterspørgsel vil også blive undersøgt med disse specialiserede eksperimentelle systemer.