Effets indésirables des transfusions de globules rouges : une hypothèse unificatrice (INOBA)

La transfusion de globules rouges (GR) est souvent efficace pour prévenir la morbidité et la mortalité chez les patients anémiques. En revanche, des études récentes indiquent que certains composants des érythrocytes peuvent présenter des défauts fonctionnels (« lésions de stockage des érythrocytes ») qui entraînent en fait une morbidité et une mortalité lorsqu'ils sont transfusés. Par exemple, les patients transfusés avec des globules rouges stockés > 14 jours ont des résultats statistiquement moins bons que ceux recevant des unités de globules rouges « plus fraîches ». Outre l'âge des globules rouges stockés, le volume transfusé peut être important. L'étude TRICC a montré que les patients spécifiques dont les transfusions étaient limitées par un déclencheur restrictif (transfusions de globules rouges uniquement lorsque l'hémoglobine [Hb] < 7 g/dL) avaient des résultats significativement meilleurs que ceux transfusés avec un déclencheur plus libéral ([Hb] < 10 g/ dL Hb). Cette découverte a été particulièrement difficile à comprendre car la sagesse conventionnelle suggère qu'une [Hb] élevée devrait être bénéfique car elle favorise une augmentation de l'apport d'O2. Des facteurs spécifiques au receveur peuvent également contribuer à la survenue de ces événements indésirables. Malheureusement, ces événements ont été difficiles à étudier car jusqu'à présent, ils n'existaient que sous la forme d'"occurrences statistiques" d'une morbidité et d'une mortalité accrues dans de grands ensembles de données. Il n'existe actuellement aucune méthode clinique ou de laboratoire pour les détecter ou les étudier chez des patients individuels.

La microcirculation est composée d'un continuum de petits vaisseaux comprenant de petites artérioles, des capillaires et des veinules post-capillaires. La microcirculation représente un circuit vasculaire à ajustement actif qui adapte le flux sanguin (et l'apport d'O2) aux besoins locaux en oxygène des tissus. Alors que les mécanismes physiologiques qui correspondent à la livraison d'O2 aux exigences locales ne sont pas complètement compris, l'oxyde nitrique dérivé de l'endothélium (NO) joue clairement un rôle important. Fait intéressant, des travaux récents ont révélé qu'en plus de transporter l'O2 et le CO2, les globules rouges contrôlent également les concentrations locales de NO et peuvent donc également jouer un rôle étonnamment important dans la régulation du flux sanguin dans la microcirculation.

Ici, les chercheurs rassemblent des données jusque-là non liées pour proposer une hypothèse unificatrice, centrée sur une biodisponibilité insuffisante du NO (INOBA), pour expliquer l'augmentation de la morbidité et de la mortalité observée chez certains patients après transfusion de GR. Dans ce modèle, les variables associées aux unités de GR (durée de stockage ; concentration de 2,3-DPG) et aux receveurs de transfusion (dysfonctionnement endothélial ; hématocrite [Hct]) entraînent collectivement des changements dans les niveaux de NO dans les lits vasculaires. Dans certaines circonstances, ces variables sont "alignées" de telle sorte que les concentrations de NO sont nettement réduites, entraînant une vasoconstriction, une diminution du flux sanguin local et un apport insuffisant d'O2 aux organes terminaux. Dans ces circonstances, la probabilité de morbidité et de mortalité augmente. L'hypothèse INOBA est intéressante en raison de son pouvoir explicatif et parce qu'elle conduit à un certain nombre de prédictions facilement vérifiables, qui seront étudiées dans les objectifs suivants :

Objectif 1 : Étudier les effets du traitement et du stockage du sang (en utilisant des conditions standard approuvées par la FDA) sur la production de NO et le nettoyage par les globules rouges/Hb humains in vitro. À l'aide d'essais biochimiques sensibles (résonance de spin électronique [ESR]) et d'un essai biologique in vitro sur un anneau aortique chez le rat, les chercheurs testeront les effets du temps de stockage des globules rouges, de la réduction leucocytaire et de l'irradiation sur la synthèse de NO et/ou le piégeage par les globules rouges intacts et l'Hb libre. Des modifications telles que le lavage et le rajeunissement seront étudiées en tant qu'approches possibles pour corriger les anomalies de la biodisponibilité du NO.

Objectif 2 : Transfuser des volontaires sains et étudier les effets des modifications des globules rouges liées au stockage sur le flux sanguin, l'oxygénation des tissus et les biomarqueurs de la fonction cardiovasculaire. Les chercheurs détermineront si les globules rouges préparés et stockés dans des conditions qui altèrent la biodisponibilité du NO in vitro (objectif 1) inhibent la vasodilatation médiée par le NO, réduisent la perfusion tissulaire et diminuent l'apport tissulaire d'O2 chez les transfusés sains in vivo. Le rôle de l'appauvrissement en 2,3-DPG ainsi que de la demande en O2 induite par l'exercice sera également étudié avec ces systèmes expérimentaux spécialisés.