Unerwünschte Wirkungen von RBC-Transfusionen: Eine vereinheitlichende Hypothese (INOBA)

Die Transfusion von roten Blutkörperchen (RBCs) ist oft wirksam bei der Verhinderung von Morbidität und Mortalität bei anämischen Patienten. Im Gegensatz dazu weisen neuere Studien darauf hin, dass einige Erythrozytenkomponenten funktionelle Defekte ("RBC-Speicherläsionen") aufweisen können, die tatsächlich Morbidität und Mortalität verursachen, wenn sie transfundiert werden. Zum Beispiel haben Patienten, die mit RBCs transfundiert wurden, die > 14 Tage gelagert wurden, statistisch schlechtere Ergebnisse als diejenigen, die "frischere" RBC-Einheiten erhalten. Neben dem Alter der gelagerten Erythrozyten kann auch das transfundierte Volumen wichtig sein. Die TRICC-Studie zeigte, dass bestimmte Patienten, deren Transfusionen durch einen restriktiven Auslöser (Erythrozytentransfusionen nur bei Hämoglobin [Hb] < 7 g/dl) eingeschränkt waren, signifikant bessere Ergebnisse erzielten als diejenigen, die mit einem liberaleren Auslöser ([Hb] < 10 g/dl) transfundiert wurden. dlHb). Dieser Befund war besonders schwer zu verstehen, da die herkömmliche Meinung nahelegt, dass ein erhöhtes [Hb] vorteilhaft sein sollte, da es eine erhöhte O2-Versorgung unterstützt. Auch empfängerspezifische Faktoren können zum Auftreten dieser Nebenwirkungen beitragen. Leider sind diese Ereignisse schwer zu untersuchen, da sie bisher nur als „statistische Ereignisse“ von erhöhter Morbidität und Mortalität in großen Datensätzen existierten. Derzeit gibt es keine klinischen oder Labormethoden, um sie bei einzelnen Patienten nachzuweisen oder zu untersuchen.

Die Mikrozirkulation besteht aus einem Kontinuum kleiner Gefäße einschließlich kleiner Arteriolen, Kapillaren und postkapillaren Venolen. Die Mikrozirkulation stellt einen sich aktiv anpassenden Gefäßkreislauf dar, der den Blutfluss (und die O2-Versorgung) an den lokalen Sauerstoffbedarf des Gewebes anpasst. Während die physiologischen Mechanismen, die die O2-Versorgung an die lokalen Anforderungen anpassen, unvollständig verstanden sind, spielt Stickstoffmonoxid (NO) aus Endothelium eindeutig eine wichtige Rolle. Interessanterweise haben neuere Arbeiten gezeigt, dass die RBC neben dem Transport von O2 und CO2 auch lokale NO-Konzentrationen kontrollieren und somit auch eine überraschend wichtige Rolle bei der Regulierung des Blutflusses in der Mikrozirkulation spielen können.

Hier führen die Forscher bisher unverbundene Daten zusammen, um eine vereinheitlichende Hypothese vorzuschlagen, die sich auf eine unzureichende NO-Bioverfügbarkeit (INOBA) konzentriert, um die erhöhte Morbidität und Mortalität zu erklären, die bei einigen Patienten nach einer Erythrozytentransfusion beobachtet wird. In diesem Modell führen Variablen, die mit RBC-Einheiten (Lagerzeit; 2,3-DPG-Konzentration) und Transfusionsempfängern (endotheliale Dysfunktion; Hämatokrit [Hct]) assoziiert sind, gemeinsam zu Veränderungen der NO-Spiegel in Gefäßbetten. Unter bestimmten Umständen werden diese Variablen so "ausgerichtet", dass die NO-Konzentrationen deutlich reduziert werden, was zu einer Vasokonstriktion, einem verringerten lokalen Blutfluss und einer unzureichenden O2-Versorgung der Endorgane führt. Unter diesen Umständen eskaliert die Wahrscheinlichkeit von Morbidität und Mortalität. Die INOBA-Hypothese ist attraktiv wegen ihrer Erklärungskraft und weil sie zu einer Reihe leicht überprüfbarer Vorhersagen führt, die mit folgenden Zielen untersucht werden:

Ziel 1: Untersuchung der Auswirkungen der Blutverarbeitung und -lagerung (unter Verwendung von Standard-FDA-zugelassenen Bedingungen) auf die NO-Produktion und -Absorption durch menschliche RBCs/Hb in vitro. Unter Verwendung empfindlicher biochemischer Assays (Elektronenspinresonanz [ESR]) und eines Ratten-Aortenring-In-vitro-Bioassays werden die Forscher die Auswirkungen der RBC-Lagerzeit, der Leukoreduktion und der Bestrahlung auf die NO-Synthese und/oder das Auffangen durch intakte RBCs und freies Hb testen. Modifikationen wie Waschen und Verjüngung werden als mögliche Ansätze untersucht, um Anomalien in der Bioverfügbarkeit von NO zu korrigieren.

Ziel 2: Gesunde Freiwillige zu transfundieren und die Auswirkungen von lagerungsbedingten Erythrozytenveränderungen auf den Blutfluss, die Sauerstoffversorgung des Gewebes und Biomarker der kardiovaskulären Funktion zu untersuchen. Die Forscher werden bestimmen, ob Erythrozyten, die unter Bedingungen hergestellt und gelagert wurden, die die Bioverfügbarkeit von NO in vitro (Ziel 1) verändern, die NO-vermittelte Vasodilatation hemmen, die Gewebedurchblutung reduzieren und die O2-Abgabe im Gewebe bei gesunden Transfusionsempfängern in vivo verringern. Die Rolle der 2,3-DPG-Verarmung sowie des belastungsinduzierten O2-Bedarfs wird ebenfalls mit diesen spezialisierten experimentellen Systemen untersucht.