Effetti avversi delle trasfusioni di globuli rossi: un'ipotesi unificante (INOBA)

La trasfusione di globuli rossi (RBC) è spesso efficace nel prevenire la morbilità e la mortalità nei pazienti anemici. Al contrario, studi recenti indicano che alcuni componenti dei globuli rossi possono presentare difetti funzionali ("lesioni da accumulo di globuli rossi") che effettivamente causano morbilità e mortalità quando trasfusi. Ad esempio, i pazienti trasfusi con globuli rossi conservati > 14 giorni hanno esiti statisticamente peggiori rispetto a quelli che ricevono unità di globuli rossi "più freschi". Oltre all'età dei globuli rossi immagazzinati, il volume trasfuso può essere importante. Lo studio TRICC ha mostrato che specifici pazienti le cui trasfusioni erano limitate da un trigger restrittivo (trasfusioni di globuli rossi solo quando emoglobina [Hb] < 7 g/dL) avevano risultati significativamente migliori rispetto a quelli trasfusi con un trigger più liberale ([Hb] < 10 g/dL) dLHb). Questa scoperta è stata particolarmente difficile da comprendere poiché la saggezza convenzionale suggerisce che un [Hb] elevato dovrebbe essere vantaggioso perché supporta una maggiore erogazione di O2. Anche fattori specifici del ricevente possono contribuire al verificarsi di questi eventi avversi. Sfortunatamente, questi eventi sono stati difficili da indagare perché fino ad ora sono esistiti solo come "eventi statistici" di aumento della morbilità e della mortalità in grandi set di dati. Attualmente non esistono metodi clinici o di laboratorio per rilevarli o studiarli nei singoli pazienti.

Il microcircolo è composto da un continuum di piccoli vasi tra cui piccole arteriole, capillari e venule post-capillari. La microcircolazione rappresenta un circuito vascolare a regolazione attiva che adatta il flusso sanguigno (e l'erogazione di O2) alle richieste locali di ossigeno nei tessuti. Mentre i meccanismi fisiologici che abbinano l'erogazione di O2 alle esigenze locali non sono completamente compresi, l'ossido nitrico (NO) derivato dall'endotelio gioca chiaramente un ruolo importante. È interessante notare che un lavoro recente ha rivelato che oltre a trasportare O2 e CO2, i globuli rossi controllano anche le concentrazioni locali di NO e quindi possono anche svolgere un ruolo sorprendentemente importante nella regolazione del flusso sanguigno nella microcircolazione.

Qui, i ricercatori riuniscono dati precedentemente non collegati per proporre un'ipotesi unificante, centrata sull'insufficiente biodisponibilità di NO (INOBA), per spiegare l'aumento della morbilità e della mortalità osservata in alcuni pazienti dopo la trasfusione di globuli rossi. In questo modello, le variabili associate alle unità RBC (tempo di conservazione; concentrazione di 2,3-DPG) e ai destinatari di trasfusioni (disfunzione endoteliale; ematocrito [Hct]) portano collettivamente a cambiamenti nei livelli di NO nei letti vascolari. In determinate circostanze, queste variabili sono "allineate" in modo tale che le concentrazioni di NO sono notevolmente ridotte, portando a vasocostrizione, diminuzione del flusso sanguigno locale e insufficiente erogazione di O2 agli organi terminali. In queste circostanze, la probabilità di morbilità e mortalità aumenta. L'ipotesi INOBA è attraente per il suo potere esplicativo e perché porta a una serie di previsioni facilmente verificabili, che saranno indagate nei seguenti obiettivi:

Obiettivo 1: Studiare gli effetti della lavorazione e della conservazione del sangue (utilizzando condizioni standard approvate dalla FDA) sulla produzione di NO e sull'eliminazione da parte di RBC/Hb umani in vitro. Utilizzando test biochimici sensibili (risonanza di spin elettronico [ESR]) e un test biologico in vitro dell'anello aortico di ratto, i ricercatori testeranno gli effetti del tempo di conservazione dei globuli rossi, della leucoriduzione e dell'irradiazione sulla sintesi di NO e/o sullo scavenging da parte di globuli rossi intatti e Hb libera. Modifiche come il lavaggio e il ringiovanimento saranno studiate come possibili approcci per correggere le anomalie nella biodisponibilità di NO.

Obiettivo 2: Trasfondere volontari sani e studiare gli effetti dei cambiamenti dei globuli rossi correlati alla conservazione sul flusso sanguigno, sull'ossigenazione dei tessuti e sui biomarcatori della funzione cardiovascolare. Gli investigatori determineranno se i globuli rossi preparati e conservati in condizioni che alterano la biodisponibilità di NO in vitro (Obiettivo 1) inibiscono la vasodilatazione mediata da NO, riducono la perfusione tissutale e diminuiscono la consegna di O2 tissutale in riceventi sani di trasfusione in vivo. Il ruolo della deplezione di 2,3-DPG così come la domanda di O2 indotta dall'esercizio sarà anche studiato con questi sistemi sperimentali specializzati.