Niekorzystne skutki transfuzji krwinek czerwonych: jednocząca hipoteza (INOBA)

Transfuzja krwinek czerwonych (RBC) jest często skuteczna w zapobieganiu zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z niedokrwistością. W przeciwieństwie do tego, ostatnie badania wskazują, że niektóre składniki RBC mogą mieć defekty funkcjonalne („zmiany spichrzania RBC”), które w rzeczywistości powodują chorobowość i śmiertelność po przetoczeniu. Na przykład pacjenci, którym przetoczono krwinki czerwone przechowywane przez ponad 14 dni, mają statystycznie gorsze wyniki niż ci, którzy otrzymują „świeższe” jednostki krwinek czerwonych. Oprócz wieku przechowywanych KKCz istotna może być przetaczana objętość. Badanie TRICC wykazało, że niektórzy pacjenci, u których transfuzje były ograniczone przez restrykcyjny czynnik wyzwalający (transfuzje krwinek czerwonych tylko wtedy, gdy hemoglobina [Hb] < 7 g/dl) mieli znacznie lepsze wyniki niż ci, u których transfuzje były ograniczane przez bardziej liberalny czynnik wyzwalający ([Hb] < 10 g/dl). dl Hb). To odkrycie było szczególnie trudne do zrozumienia, ponieważ konwencjonalna opinia sugeruje, że podwyższone [Hb] powinno być korzystne, ponieważ wspiera zwiększone dostarczanie O2. Czynniki specyficzne dla biorcy mogą również przyczyniać się do występowania tych zdarzeń niepożądanych. Niestety, zdarzenia te były trudne do zbadania, ponieważ do tej pory istniały tylko jako „zdarzenia statystyczne” zwiększonej zachorowalności i śmiertelności w dużych zbiorach danych. Obecnie nie ma klinicznych ani laboratoryjnych metod wykrywania lub badania ich u poszczególnych pacjentów.

Mikrokrążenie składa się z kontinuum małych naczyń, w tym małych tętniczek, naczyń włosowatych i żyłek pozawłośniczkowych. Mikrokrążenie reprezentuje aktywnie dostosowujący się obwód naczyniowy, który dopasowuje przepływ krwi (i dostarczanie O2) do lokalnego zapotrzebowania tkanki na tlen. Podczas gdy mechanizmy fizjologiczne, które dopasowują dostarczanie O2 do lokalnych wymagań, nie są w pełni poznane, tlenek azotu (NO) pochodzący ze śródbłonka wyraźnie odgrywa ważną rolę. Co ciekawe, ostatnie prace ujawniły, że oprócz transportu O2 i CO2, RBC kontroluje również lokalne stężenia NO, a zatem może również odgrywać zaskakująco ważną rolę w regulacji przepływu krwi w mikrokrążeniu.

Tutaj badacze łączą wcześniej niepowiązane dane, aby zaproponować jednoczącą hipotezę, skupioną na niewystarczającej biodostępności NO (INOBA), aby wyjaśnić zwiększoną zachorowalność i śmiertelność obserwowaną u niektórych pacjentów po transfuzji krwinek czerwonych. W tym modelu zmienne związane z jednostkami RBC (czas przechowywania; stężenie 2,3-DPG) i biorcami transfuzji (dysfunkcja śródbłonka; hematokryt [Hct]) wspólnie prowadzą do zmian poziomów NO w łożyskach naczyniowych. W pewnych okolicznościach zmienne te są „wyrównane” w taki sposób, że stężenia NO są znacznie obniżone, co prowadzi do skurczu naczyń, zmniejszenia miejscowego przepływu krwi i niewystarczającego dostarczania O2 do narządów końcowych. W tych okolicznościach wzrasta prawdopodobieństwo zachorowalności i śmiertelności. Hipoteza INOBA jest atrakcyjna ze względu na swoją moc wyjaśniającą i ponieważ prowadzi do szeregu łatwych do sprawdzenia przewidywań, które zostaną zbadane w następujących celach:

Cel 1: Zbadanie wpływu przetwarzania i przechowywania krwi (w standardowych warunkach zatwierdzonych przez FDA) na wytwarzanie i usuwanie NO przez ludzkie RBC/Hb in vitro. Wykorzystując czułe testy biochemiczne (elektronowy rezonans spinowy [ESR]) i test biologiczny in vitro pierścienia aortalnego szczura, badacze przetestują wpływ czasu przechowywania RBC, leukoredukcji i napromieniowania na syntezę NO i/lub wychwytywanie przez nienaruszone RBC i wolną Hb. Modyfikacje, takie jak mycie i odmładzanie, będą badane jako możliwe podejścia do korygowania nieprawidłowości w biodostępności NO.

Cel 2: Transfuzje zdrowych ochotników i zbadanie wpływu zmian RBC związanych z przechowywaniem na przepływ krwi, natlenienie tkanek i biomarkery funkcji układu sercowo-naczyniowego. Badacze ustalą, czy krwinki czerwone przygotowane i przechowywane w warunkach zmieniających biodostępność NO in vitro (Cel 1) hamują rozszerzanie naczyń za pośrednictwem NO, zmniejszają perfuzję tkanek i zmniejszają dostarczanie tlenu do tkanek u zdrowych biorców transfuzji in vivo. Rola wyczerpania 2,3-DPG, jak również wywołanego wysiłkiem fizycznym zapotrzebowania na O2 będzie również badana za pomocą tych specjalistycznych systemów eksperymentalnych.