Efectos adversos de las transfusiones de glóbulos rojos: una hipótesis unificadora (INOBA)

La transfusión de glóbulos rojos (GR) suele ser eficaz para prevenir la morbilidad y la mortalidad en pacientes anémicos. Por el contrario, estudios recientes indican que algunos componentes de RBC pueden tener defectos funcionales ("lesiones de almacenamiento de RBC") que en realidad causan morbilidad y mortalidad cuando se transfunden. Por ejemplo, los pacientes transfundidos con glóbulos rojos almacenados durante más de 14 días tienen resultados estadísticamente peores que aquellos que reciben unidades de glóbulos rojos "más frescas". Además de la edad de los glóbulos rojos almacenados, el volumen transfundido puede ser importante. El estudio TRICC mostró que los pacientes específicos cuyas transfusiones estaban limitadas por un desencadenante restrictivo (transfusiones de glóbulos rojos solo cuando la hemoglobina [Hb] < 7 g/dL) tuvieron resultados significativamente mejores que aquellos transfundidos con un desencadenante más liberal ([Hb] < 10 g/ dL Hb). Este hallazgo ha sido particularmente difícil de entender ya que la sabiduría convencional sugiere que una [Hb] elevada debería ser beneficiosa porque respalda una mayor entrega de O2. Los factores específicos del receptor también pueden contribuir a la aparición de estos eventos adversos. Desafortunadamente, estos eventos han sido difíciles de investigar porque hasta ahora han existido solo como "ocurrencias estadísticas" de mayor morbilidad y mortalidad en grandes conjuntos de datos. Actualmente no existen métodos clínicos o de laboratorio para detectarlos o estudiarlos en pacientes individuales.

La microcirculación está compuesta por un continuo de pequeños vasos que incluyen pequeñas arteriolas, capilares y vénulas poscapilares. La microcirculación representa un circuito vascular de ajuste activo que adapta el flujo sanguíneo (y el suministro de O2) a las demandas de oxígeno de los tejidos locales. Si bien los mecanismos fisiológicos que hacen coincidir el suministro de O2 con los requisitos locales no se conocen por completo, el óxido nítrico (NO) derivado del endotelio claramente juega un papel importante. Curiosamente, un trabajo reciente ha revelado que, además de transportar O2 y CO2, los glóbulos rojos también controlan las concentraciones locales de NO y, por lo tanto, también pueden desempeñar un papel sorprendentemente importante en la regulación del flujo sanguíneo en la microcirculación.

En este documento, los investigadores reúnen datos previamente desconectados para proponer una hipótesis unificadora, centrada en la biodisponibilidad insuficiente de NO (INOBA), para explicar el aumento de la morbilidad y la mortalidad observada en algunos pacientes después de la transfusión de glóbulos rojos. En este modelo, las variables asociadas con las unidades de glóbulos rojos (tiempo de almacenamiento; concentración de 2,3-DPG) y los receptores de transfusiones (disfunción endotelial; hematocrito [Hct]) conducen colectivamente a cambios en los niveles de NO en los lechos vasculares. Bajo ciertas circunstancias, estas variables están "alineadas" de tal manera que las concentraciones de NO se reducen notablemente, lo que lleva a vasoconstricción, disminución del flujo sanguíneo local y suministro insuficiente de O2 a los órganos terminales. En estas circunstancias, aumenta la probabilidad de morbilidad y mortalidad. La hipótesis de INOBA es atractiva por su poder explicativo y porque conduce a una serie de predicciones fácilmente comprobables, que se investigarán con los siguientes objetivos:

Objetivo 1: Investigar los efectos del procesamiento y almacenamiento de sangre (usando condiciones estándar aprobadas por la FDA) en la producción y eliminación de NO por RBC/Hb humanos in vitro. Usando ensayos bioquímicos sensibles (resonancia de espín de electrones [ESR]) y un bioensayo in vitro de anillo aórtico de rata, los investigadores probarán los efectos del tiempo de almacenamiento de glóbulos rojos, la leucorreducción y la irradiación en la síntesis de NO y/o la eliminación de glóbulos rojos intactos y Hb libre. Se investigarán modificaciones como el lavado y el rejuvenecimiento como posibles enfoques para corregir anomalías en la biodisponibilidad del NO.

Objetivo 2: realizar transfusiones a voluntarios sanos e investigar los efectos de los cambios en los glóbulos rojos relacionados con el almacenamiento en el flujo sanguíneo, la oxigenación de los tejidos y los biomarcadores de la función cardiovascular. Los investigadores determinarán si los glóbulos rojos preparados y almacenados en condiciones que alteran la biodisponibilidad de NO in vitro (Objetivo 1) inhiben la vasodilatación mediada por NO, reducen la perfusión tisular y disminuyen el suministro de O2 tisular en receptores de transfusiones sanos in vivo. El papel del agotamiento de 2,3-DPG, así como la demanda de O2 inducida por el ejercicio, también se investigarán con estos sistemas experimentales especializados.