Побочные эффекты трансфузий эритроцитов: объединяющая гипотеза (INOBA)

Переливание эритроцитов (эритроцитов) часто эффективно предотвращает заболеваемость и смертность у пациентов с анемией. Напротив, недавние исследования показывают, что некоторые компоненты эритроцитов могут иметь функциональные дефекты («повреждения накопления эритроцитов»), которые фактически вызывают заболеваемость и смертность при переливании. Например, у пациентов, которым переливали эритроциты, хранившиеся более 14 дней, результаты были статистически хуже, чем у тех, кто получал «свежие» единицы эритроцитов. В дополнение к возрасту хранящихся эритроцитов важным может быть объем переливания. Исследование TRICC показало, что у конкретных пациентов, которым трансфузии были ограничены рестриктивным триггером (переливание эритроцитов только при уровне гемоглобина [Hb] < 7 г/дл), исходы были значительно лучше, чем у пациентов, которым переливали более либеральный триггер ([Hb] < 10 г/дл). дл Hb). Это открытие было особенно трудно понять, поскольку общепринятое мнение предполагает, что повышенный [Hb] должен быть полезным, поскольку он поддерживает повышенную доставку O2. Факторы, специфичные для реципиента, также могут способствовать возникновению этих нежелательных явлений. К сожалению, эти события было трудно расследовать, потому что до сих пор они существовали только как «статистические проявления» повышенной заболеваемости и смертности в больших наборах данных. В настоящее время отсутствуют клинические или лабораторные методы их выявления или изучения у отдельных пациентов.

Микроциркуляция состоит из континуума мелких сосудов, включая мелкие артериолы, капилляры и посткапиллярные венулы. Микроциркуляция представляет собой активно адаптирующийся сосудистый контур, который согласовывает поток крови (и доставку O2) с локальными потребностями тканей в кислороде. В то время как физиологические механизмы, обеспечивающие доставку О2 в соответствии с местными потребностями, изучены не полностью, очевидно, что важную роль играет эндотелиальный оксид азота (NO). Интересно, что недавняя работа показала, что в дополнение к транспортировке O2 и CO2 эритроциты также контролируют локальные концентрации NO и, таким образом, могут также играть удивительно важную роль в регуляции кровотока в микроциркуляторном русле.

Здесь исследователи объединяют ранее не связанные данные, чтобы предложить объединяющую гипотезу, основанную на недостаточной биодоступности NO (INOBA), для объяснения повышенной заболеваемости и смертности, наблюдаемых у некоторых пациентов после переливания эритроцитов. В этой модели переменные, связанные с единицами эритроцитов (время хранения; концентрация 2,3-ДФГ) и реципиентами трансфузии (эндотелиальная дисфункция; гематокрит [Hct]), в совокупности приводят к изменениям уровней NO в сосудистых руслах. При определенных обстоятельствах эти переменные «выравниваются», так что концентрация NO заметно снижается, что приводит к сужению сосудов, уменьшению местного кровотока и недостаточной доставке O2 к конечным органам. В этих условиях возрастает вероятность заболеваемости и смертности. Гипотеза INOBA привлекательна своей объяснительной силой и тем, что она приводит к ряду легко проверяемых предсказаний, которые будут исследованы в следующих целях:

Цель 1: Исследовать влияние обработки и хранения крови (с использованием стандартных условий, одобренных FDA) на продукцию NO и его удаление человеческими эритроцитами/Hb in vitro. Используя чувствительные биохимические анализы (электронно-спиновый резонанс [ESR]) и биологический анализ кольца аорты крысы in vitro, исследователи проверят влияние времени хранения эритроцитов, лейкоредукции и облучения на синтез NO и/или очистку интактными эритроцитами и свободным гемоглобином. Модификации, такие как мытье и омоложение, будут исследованы как возможные подходы к исправлению отклонений в биодоступности NO.

Цель 2: Переливание крови здоровым добровольцам и исследование влияния изменений эритроцитов, связанных с хранением, на кровоток, оксигенацию тканей и биомаркеры сердечно-сосудистой функции. Исследователи определят, будут ли эритроциты, приготовленные и хранящиеся в условиях, которые изменяют биодоступность NO in vitro (Цель 1), ингибировать NO-опосредованную вазодилатацию, уменьшать тканевую перфузию и снижать доставку O2 в ткани у здоровых реципиентов трансфузии in vivo. С помощью этих специализированных экспериментальных систем также будет исследована роль истощения запасов 2,3-ДФГ, а также потребности в кислороде, вызванной физической нагрузкой.