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赤血球輸血の悪影響：統一仮説 (INOBA)

2015年3月4日 更新者：John D Roback、Emory University

赤血球の輸血は、赤血球数が少ない重症患者に、疾患の進行と死亡を防ぐためによく使用されます。 最近の研究では、「古い」赤血球と「新鮮な」赤血球の使用が臨床転帰の悪化に関連していることが示唆されています。 赤血球が血管の内側を覆う細胞と協力して、通常は動脈を弛緩させて血液供給を増加させるさまざまな物質を生成するという証拠があります. これらの物質のうちの 2 つは、一酸化窒素 (NO) と内皮由来過分極因子 (EDHF) と呼ばれます。 研究者たちは、これらの物質が「古い」赤血球と「新鮮な」赤血球を輸血されたときの、ヒトにおけるこれらの物質の性質を決定しようとしています. 「老化した」赤血球には、動脈を自然に弛緩させ、血液供給をさらに変化させる物質 (NO および EDHF) が少ないと考えられています。 これを判断する1つの方法は、被験者自身の「老化した」「新鮮な」赤血球を輸血し、NOの産生をブロックするL-NMMA（L-NGモノメチルアルギニン）やTEA（塩化テトラエチルアンモニウム）などの物質を注入することです。それぞれ EDHF を測定し、次に血流に何が起こるかを調べます。

赤血球が NO を生成するという証拠があります。NO は通常、動脈を弛緩させ、血液供給を増加させます。 研究者は、赤血球中の NO の性質と、この物質の量が異なる血液処理および保存技術のために変化するかどうかを判断しようとします. 彼らの考えでは、「老化した」赤血球は NO が少ないため、自然に動脈が弛緩し、血液供給がさらに変化します。 この研究は、血液を保管および処理するための最も理想的な方法を決定することを目的としています。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

赤血球 (RBC) の輸血は、多くの場合、貧血患者の罹患率と死亡率を防ぐのに効果的です。 対照的に、最近の研究では、一部の RBC コンポーネントには輸血時に罹患率と死亡率を実際に引き起こす機能的欠陥 (「RBC 蓄積病変」) がある可能性があることが示されています。 例えば、14 日以上保存された RBC を輸血された患者は、「より新鮮な」RBC ユニットを輸血された患者よりも統計的に転帰が悪い。 保存された赤血球の年齢に加えて、輸血量が重要な場合があります。 TRICC 研究では、輸血が制限的なトリガー (ヘモグロビン [Hb] < 7 g/dL の場合にのみ赤血球輸血) によって制限された特定の患者は、より寛大なトリガー ([Hb] < 10 g/dL) で輸血された患者よりも有意に良好な転帰を示しました。 dL Hb)。 [Hb] の上昇は O2 送達の増加をサポートするため有益であると従来の通念が示唆しているため、この発見は特に理解が困難でした。 受信者固有の要因も、これらの有害事象の発生に寄与する可能性があります。 残念ながら、これらのイベントは調査が困難でした。これまで、これらのイベントは、大規模なデータセットにおける罹患率と死亡率の増加の「統計的発生」としてのみ存在していたためです。 現在、個々の患者でそれらを検出または研究するための臨床的または実験的方法はありません。

微小循環は、小さな細動脈、毛細血管、および毛細血管後細静脈を含む小さな血管の連続体で構成されています。 微小循環は、血流 (および O2 の供給) を局所組織の酸素需要に一致させる積極的に調整する血管回路を表しています。 O2 の送達を局所的な要件に適合させる生理学的メカニズムは完全には理解されていませんが、内皮由来の一酸化窒素 (NO) が重要な役割を果たしていることは明らかです。 興味深いことに、最近の研究では、O2 と CO2 の輸送に加えて、RBC は局所の NO 濃度も制御し、微小循環の血流の調節において驚くほど重要な役割を果たしている可能性があることが明らかになりました。

ここで、研究者は、RBC輸血後に一部の患者で観察された罹患率と死亡率の増加を説明するために、不十分なNOバイオアベイラビリティ（INOBA）に焦点を当てた統一仮説を提案するために、以前は接続されていなかったデータをまとめました。 このモデルでは、RBC 単位 (保存時間; 2,3-DPG 濃度) と輸血レシピエント (内皮機能障害; ヘマトクリット [Hct]) に関連する変数が、血管床の NO レベルの変化につながります。 特定の状況下では、これらの変数が「調整」されて、NO 濃度が著しく低下し、血管収縮、局所血流の減少、末端臓器への不十分な O2 送達につながります。 このような状況下では、罹患率と死亡率が高まる可能性があります。 INOBA仮説は、その説明力と、次の目的で調査される多くの容易に検証可能な予測につながるため、魅力的です。

目的 1: ヒト RBC/Hb による in vitro での NO 産生および除去に対する血液処理および保存 (標準的な FDA 承認条件を使用) の影響を調査すること。 高感度の生化学的アッセイ (電子スピン共鳴 [ESR]) とラット大動脈輪の in vitro バイオアッセイを使用して、研究者は RBC の保存時間、白血球減少、および NO 合成に対する照射の影響をテストします。 NOバイオアベイラビリティの異常を修正するための可能なアプローチとして、洗浄や若返りなどの変更が調査されます。

目的 2: 健康な志願者に輸血し、貯蔵に関連した RBC の変化が血流、組織の酸素化、心血管機能のバイオマーカーに及ぼす影響を調査する。 研究者は、in vitro での NO バイオアベイラビリティを変化させる条件下で調製および保存された RBCs (目的 1) が、NO を介した血管拡張を阻害し、組織灌流を減少させ、in vivo で健康な輸血レシピエントの組織 O2 送達を減少させるかどうかを判断します。 2,3-DPG の枯渇と運動による O2 需要の役割も、これらの特殊な実験システムで調査されます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

24

段階

  • フェーズ2

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
        • Emory University

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

21年～80年 (アダルト、OLDER_ADULT)

健康ボランティアの受け入れ

はい

受講資格のある性別

全て

説明

目的 1:

包含基準:

  • 健康な男女ボランティア（21～60歳）

以下を含む献血者のガイドラインを満たす必要があります。

  • 標準的な献血歴アンケート
  • 少なくとも110ポンドの体重
  • -少なくとも12.5 gm/dLのヘモグロビン濃度
  • 99.5 oF以下の体温
  • 50-100 bpmの脈拍
  • 血圧 < 180/100
  • 献血者スクリーニング検査の標準的な一連の検査で陰性（抗 HIV、HIV RNA、抗 HCV、HCV RNA、HBsAg、抗 HBc、抗 HTLV-I/II、および WNV RNA）

目的 1:

除外基準:

  • 献血歴アンケートに不合格
  • 標準的な一連の献血者スクリーニング検査で陽性結​​果
  • 寄付の基準を満たしていない

目的 2:

包含基準:

  • 健康な男性または女性のボランティア（21～80歳）

除外基準:

  • 併発疾患または他の慢性疾患の存在
  • 腎不全（クレアチニン>1.4mg/dl）
  • 妊娠
  • アスピリンに対するアレルギー
  • 出血性疾患
  • 収縮期血圧が180mmHg以上、拡張期血圧が120mmHg以上の制御不能な高血圧
  • -過去4週間の急性感染症
  • 薬物乱用の歴史
  • 肝不全（肝酵素が正常の2倍以上）
  • インフォームドコンセントを与えることができない
  • フォローアップのためにエモリーに戻ることができない

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：NA
  • 介入モデル：SINGLE_GROUP
  • マスキング：なし

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：新鮮な血液、そして老化した血液
生物学的：鮮血
新鮮な輸血の場合、全血ユニットがボランティアから採取され、処理され、研究中の同じ日に再注入されます。 輸血の障害および修復の場合、ボランティアは献血のために血液銀行に連れてこられます。その後、処理と適切な保管期間 (例: 28 日間) の後、FBF 研究のために戻ってきます。 新鮮な輸血のレシピエントは、寄付後および再注入前に比較的貧血であるため、障害のある/修復された輸血のレシピエントも、研究のために軽度の貧血である必要があります. したがって、研究コースを開始する前に別の全血ユニットを提供し、研究中に保存されたユニットを輸血し、その日の初めに収集された自己血ユニットを翌日の終わりに再注入します。研究は完了です。
生物学的：老化した血液
別の目的では、FMD アッセイを使用して、輸血を受けている CVD 患者の NO 媒介性血管拡張を調査します。 Emory の心臓病患者の血液注文の 60% 以上が 2 単位以上です。 したがって、同意した患者に 2 単位の注文を行うと、在庫から新しい (< 7 日) および障害のある (> 28 日) 互換性のある単位の両方が発行されます。 輸血を開始する前に、患者は新しいユニットまたは古いユニットのいずれかを最初に受け取るように無作為化されます。 すべての RBC ユニットは ACD/AS1 になります。 これらの変更のいずれかが以前の研究でNOのバイオアベイラビリティを損なうことが判明した場合、ユニットは白血球減少および/または照射も行われます。 洗浄または若返りが、以前の目的で NO バイオアベイラビリティを大幅に「修復」することに成功したことが判明した場合、一部の患者は、損傷および修復された (> 28 日; 洗浄または若返り) RBC 輸血を受けることもあります。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
アセチルコリン刺激 (NO 媒介) 前腕血流に対する貯蔵関連 RBC 変化の影響。
時間枠：5年
主要評価項目は、アセチルコリンに反応した新鮮または保存された RBC 輸血のレシピエントにおける前腕血流 (FBF) の変化です。 二次測定には、L-NMMA の有無にかかわらずアセチルコリンによる FBF の変化、および前腕運動による FBF の変化が含まれます。 さらに、血流媒介拡張 (FMD) 測定も使用して、新鮮な RBC 輸血と古い RBC 輸血の前後での上腕動脈の直径の変化を評価します。
5年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Emory University

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2009年4月1日

一次修了 (実際)

2013年5月1日

研究の完了 (実際)

2013年10月1日

試験登録日

最初に提出

2009年2月5日

QC基準を満たした最初の提出物

2009年2月5日

最初の投稿 (見積もり)

2009年2月6日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (見積もり)

2015年3月6日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2015年3月4日

最終確認日

2015年3月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

その他の研究ID番号

  • IRB00015316

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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