Nežádoucí účinky transfuzí červených krvinek: Sjednocující hypotéza (INOBA)

Transfuze červených krvinek (RBC) je často účinná při prevenci morbidity a mortality u anemických pacientů. Naproti tomu nedávné studie naznačují, že některé složky RBC mohou mít funkční defekty ("léze ukládání červených krvinek"), které ve skutečnosti způsobují morbiditu a mortalitu při transfuzi. Například pacienti s transfuzí erytrocytů uložených > 14 dní mají statisticky horší výsledky než ti, kteří dostávají „čerstvější“ jednotky RBC. Kromě věku uložených erytrocytů může být důležitý objem podaný transfuzí. Studie TRICC ukázala, že specifičtí pacienti, jejichž transfuze byly omezeny restriktivním spouštěčem (transfuze erytrocytů pouze při hemoglobinu [Hb] < 7 g/dl), měli významně lepší výsledky než ti, kteří dostávali transfuzi s liberálnějším spouštěčem ([Hb] < 10 g/ dl Hb). Toto zjištění bylo obzvláště obtížné pochopit, protože konvenční moudrost naznačuje, že zvýšená hladina [Hb] by měla být prospěšná, protože podporuje zvýšenou dodávku O2. K výskytu těchto nežádoucích účinků mohou také přispívat faktory specifické pro příjemce. Tyto události bylo bohužel obtížné vyšetřit, protože až dosud existovaly pouze jako „statistické výskyty“ zvýšené nemocnosti a úmrtnosti ve velkých souborech dat. V současné době neexistují žádné klinické nebo laboratorní metody k jejich detekci nebo studiu u jednotlivých pacientů.

Mikrocirkulace se skládá z kontinua malých cév včetně malých arteriol, kapilár a postkapilárních venul. Mikrocirkulace představuje aktivně se přizpůsobující cévní okruh, který přizpůsobuje průtok krve (a dodávku O2) místním požadavkům tkáně na kyslík. Zatímco fyziologické mechanismy, které přizpůsobují dodávku O2 místním požadavkům, nejsou zcela pochopeny, oxid dusnatý (NO) odvozený od endotelu jednoznačně hraje důležitou roli. Zajímavé je, že nedávná práce odhalila, že kromě transportu O2 a CO2, RBC také řídí lokální koncentrace NO, a tak mohou hrát překvapivě důležitou roli v regulaci průtoku krve v mikrocirkulaci.

Zde výzkumníci shromáždili dříve nepropojená data, aby navrhli sjednocující hypotézu, zaměřenou na nedostatečnou biologickou dostupnost NO (INOBA), aby vysvětlili zvýšenou morbiditu a mortalitu pozorovanou u některých pacientů po transfuzi červených krvinek. V tomto modelu proměnné spojené s jednotkami RBC (doba skladování; koncentrace 2,3-DPG) a příjemci transfuze (endoteliální dysfunkce; hematokrit [Hct]) společně vedou ke změnám hladin NO v cévních řečištích. Za určitých okolností jsou tyto proměnné „zarovnány“ tak, že koncentrace NO jsou výrazně sníženy, což vede k vazokonstrikci, sníženému lokálnímu průtoku krve a nedostatečnému dodávání O2 do koncových orgánů. Za těchto okolností se zvyšuje pravděpodobnost nemocnosti a úmrtnosti. Hypotéza INOBA je atraktivní pro svou vysvětlovací schopnost a protože vede k řadě snadno testovatelných předpovědí, které budou zkoumány v následujících cílech:

Cíl 1: Prozkoumat účinky zpracování a skladování krve (za použití standardních podmínek schválených FDA) na produkci NO a vychytávání lidských RBC/Hb in vitro. Pomocí citlivých biochemických testů (elektronová spinová rezonance [ESR]) a in vitro biologického testu na aortálním kroužku potkana budou výzkumníci testovat účinky doby skladování červených krvinek, leukoredukci a ozáření na syntézu NO a/nebo vychytávání intaktními erytrocyty a volným Hb. Modifikace, jako je mytí a omlazení, budou zkoumány jako možné přístupy ke korekci abnormalit v biologické dostupnosti NO.

Cíl 2: Podat transfuzi zdravým dobrovolníkům a prozkoumat účinky změn červených krvinek souvisejících se skladováním na průtok krve, okysličení tkání a biomarkery kardiovaskulární funkce. Výzkumníci určí, zda erytrocyty připravené a skladované za podmínek, které mění biologickou dostupnost NO in vitro (Cíl 1), inhibují vazodilataci zprostředkovanou NO, snižují tkáňovou perfuzi a snižují dodávku tkáňového O2 u zdravých příjemců transfuze in vivo. S těmito specializovanými experimentálními systémy bude také zkoumána role úbytku 2,3-DPG a také zátěží vyvolaná poptávka po O2.