Uønskede effekter av RBC-transfusjoner: En samlende hypotese (INOBA)

Transfusjon av røde blodlegemer (RBC) er ofte effektivt for å forhindre sykelighet og dødelighet hos anemiske pasienter. I motsetning til dette indikerer nyere studier at noen RBC-komponenter kan ha funksjonelle defekter ("RBC-lagringslesjoner") som faktisk forårsaker sykelighet og dødelighet ved transfusjon. For eksempel har pasienter transfundert med RBC lagret >14 dager statistisk dårligere utfall enn de som mottar "ferskere" RBC-enheter. I tillegg til alderen på lagrede røde blodlegemer, kan volumet som transfunderes være viktig. TRICC-studien viste at spesifikke pasienter hvis transfusjoner var begrenset av en restriktiv trigger (RBC-transfusjoner bare når hemoglobin [Hb] < 7 g/dL) hadde signifikant bedre resultater enn de som ble transfundert med en mer liberal trigger ([Hb] < 10 g/ dL Hb). Dette funnet har vært spesielt vanskelig å forstå siden konvensjonell visdom antyder at forhøyet [Hb] bør være fordelaktig fordi det støtter økt O2-tilførsel. Mottakerspesifikke faktorer kan også bidra til forekomsten av disse uønskede hendelsene. Dessverre har disse hendelsene vært vanskelige å undersøke fordi de til nå kun har eksistert som "statistiske forekomster" av økt sykelighet og dødelighet i store datasett. Det er for tiden ingen kliniske eller laboratoriemetoder for å oppdage eller studere dem hos individuelle pasienter.

Mikrosirkulasjonen er sammensatt av et kontinuum av små kar inkludert små arterioler, kapillærer og postkapillære venuler. Mikrosirkulasjonen representerer en aktivt justerende vaskulær krets som matcher blodstrøm (og O2-tilførsel) til lokale oksygenbehov i vevet. Mens de fysiologiske mekanismene som matcher O2-levering til lokale krav er ufullstendig forstått, spiller endotelavledet nitrogenoksid (NO) helt klart en viktig rolle. Interessant nok har nyere arbeid avslørt at i tillegg til å transportere O2 og CO2, kontrollerer RBC også lokale NO-konsentrasjoner og kan dermed også spille en overraskende viktig rolle i å regulere blodstrømmen i mikrosirkulasjonen.

Her samler etterforskerne tidligere ikke-tilknyttede data for å foreslå en samlende hypotese, sentrert på utilstrekkelig NO-biotilgjengelighet (INOBA), for å forklare den økte sykeligheten og dødeligheten observert hos noen pasienter etter RBC-transfusjon. I denne modellen fører variabler assosiert med RBC-enheter (lagringstid; 2,3-DPG-konsentrasjon) og transfusjonsmottakere (endoteldysfunksjon; hematokrit [Hct]) kollektivt til endringer i NO-nivåer i vaskulære senger. Under visse omstendigheter er disse variablene "justert" slik at NO-konsentrasjoner reduseres markant, noe som fører til vasokonstriksjon, redusert lokal blodstrøm og utilstrekkelig O2-tilførsel til endeorganene. Under disse omstendighetene eskalerer sannsynligheten for sykelighet og dødelighet. INOBA-hypotesen er attraktiv på grunn av dens forklaringskraft og fordi den fører til en rekke lett testbare spådommer, som vil bli undersøkt i følgende mål:

Mål 1: Å undersøke effekten av blodbehandling og lagring (ved bruk av standard FDA-godkjente forhold) på NO-produksjon og fjerning av humane RBC/Hb in vitro. Ved å bruke sensitive biokjemiske analyser (elektronspinresonans [ESR]) og en in vitro-bioanalyse av rotteaortaring, vil etterforskerne teste effekten av RBC-lagringstid, leukoreduksjon og bestråling på NO-syntese og/eller fjerning av intakte RBC og fri Hb. Modifikasjoner som vasking og foryngelse vil bli undersøkt som mulige tilnærminger til å korrigere abnormiteter i NO-biotilgjengeligheten.

Mål 2: Å transfusere friske frivillige og undersøke effekten av lagringsrelaterte RBC-endringer på blodstrøm, oksygenering av vev og biomarkører for kardiovaskulær funksjon. Etterforskerne vil avgjøre om RBCer fremstilt og lagret under forhold som endrer NO-biotilgjengeligheten in vitro (mål 1) hemmer NO-mediert vasodilatasjon, reduserer vevsperfusjon og reduserer vevs-O2-levering hos friske transfusjonsmottakere in vivo. Rollen til 2,3-DPG-uttømming så vel som treningsindusert O2-etterspørsel vil også bli undersøkt med disse spesialiserte eksperimentelle systemene.